Augmenter la phosphodiestérase 4 dans le cœur pour contrer l’insuffisance cardiaque

11 juin 2020

Les travaux de l’équipe Signalisation des Nucléotides Cycliques et Physiopathologie Cardiovasculaire du laboratoire Signalisation et Physiopathologie Cardiovasculaire (unité Inserm 1180 / Université Paris-Saclay) ont permis d’identifier la phosphodiestérase 4 (PDE4B) comme un régulateur négatif important de la stimulation β-adrénergique, dont l’absence est corrélée avec la survenue d’arythmies cardiaques. De nouveaux résultats, publiés dans la revue Circulation, suggèrent qu’augmenter la PDE4B par thérapie génique pourrait représenter une piste thérapeutique pour traiter l’insuffisance cardiaque.

Le contexte

L'insuffisance cardiaque représente le stade ultime commun à de nombreuses maladies cardiovasculaires et est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays développés. Quelle qu’en soit la cause, l’insuffisance cardiaque s’accompagne d’une hyperactivité du système nerveux sympathique responsable d’une élévation chronique des taux de noradrénaline et d’adrénaline qui corrèlent avec la mortalité.

Ces neuro-hormones stimulent la synthèse de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), un puissant stimulateur de la fonction cardiaque. Alors qu’une élévation aigüe d’AMPc contribue à l’adaptation du cœur à l’effort, une élévation chronique de ce messager favorise le remodelage pathologique du cœur et accélère la progression vers l’insuffisance cardiaque.

À ce jour, les β-bloquants constituent un pilier du traitement de l'insuffisance cardiaque mais ne peuvent, dans la plupart des cas, que ralentir la progression de la maladie et peuvent provoquer des effets secondaires importants chez certains patients, soulignant l’importance de trouver de nouvelles options thérapeutiques dans l’insuffisance cardiaque.

Les résultats

Pour dégrader l’AMPc, les cellules possèdent une panoplie d’enzymes appelées phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs). Les chercheurs du laboratoire ont réussi à identifier une isoforme particulière de PDE, la PDE4B, qui agit comme un régulateur négatif important de la stimulation β-adrénergique, et dont l’absence chez des souris « knock out » est corrélée avec la survenue d’arythmies. Son expression est par ailleurs diminuée dans des modèles expérimentaux d’insuffisance cardiaque. 

Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés au rôle de PDE4B, et ont montré que l’expression de la PDE4B était également diminuée dans le cœur de patients insuffisants cardiaques.

Afin d’examiner si une augmentation de PDE4B dans le cœur pourrait s’avérer bénéfique, des souris transgéniques ont été générées. Les résultats obtenus montrent que la surexpression cardiaque de PDE4B protège le myocarde des effets délétères d’une infusion chronique d’isoprénaline, un agoniste β-adrénergique qui mime l’activation du système nerveux sympathique.

Toutefois, on observe également une diminution de la fonction cardiaque de base en absence de traitement à l’isoprénaline dans ces souris. Afin d’examiner le potentiel thérapeutique de la PDE4B, le gène de cette dernière a été délivré au cœur de souris sauvages par injection systémique d’un virus spécifique (AAV9) qui possède un fort tropisme cardiaque.

Cette approche a entraîné une amélioration significative de la fonction contractile du cœur, associé à une diminution importante de la fibrose et de l’apoptose non seulement dans le modèle d’infusion chronique à l’isoprénaline, mais également dans un modèle d’insuffisance cardiaque induite par constriction de l’aorte thoracique.

Contrairement aux souris transgéniques, le transfert du gène PDE4B au cœur par AAV9 n’induit pas de diminution de la fonction cardiaque de base. Ces résultats suggèrent donc qu’augmenter la PDE4B par thérapie génique pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter l'insuffisance cardiaque.

Les perspectives

En perspective de ces travaux, les chercheurs jugent important d’examiner si l’activation de PDE4B pourrait être réalisée par des petites molécules activatrices de cette enzyme. Il sera également intéressant de déterminer si l’effet protecteur d’une augmentation de PDE4B est additif à celui d’un β-bloquant, c’est à dire si le double blocage de la voie β-adrénergique au niveau des récepteurs et du second messager est supérieur au traitement par β-bloquant seul.

Références / En savoir plus


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