Cancer du péritoine : la fibrine favorise l’implantation des cellules cancéreuses sur les zones cicatricielles des tissus lésés

24 novembre 2020

Dans le cadre des cancers de l'ovaire, du côlon ou de l'estomac, la récidive et la dissémination des cellules cancéreuses a lieu à l'emplacement primitif de la tumeur, sur le site « traumatisé » lors de la résection de la tumeur primaire.

À l’hôpital Lariboisière, une étude dirigée par Massoud Mirshahi, chercheur CNRS dans le laboratoire CAP Paris-Tech (unité Inserm 1275 / Université de Paris), démontre que la fibrine générée dans les zones lésées du péritoine ou dans les cicatrices chirurgicales favoriserait l’implantation de cellules cancéreuses. Cependant, l’utilisation d’icodextrine représenterait une piste thérapeutique prometteuse. Ces résultats ont été publiés dans la revue Neoplasia (octobre 2020).

Le contexte

Le péritoine est une membrane séreuse qui tapisse l’abdomen et le pelvis et assure le maintien de la cavité abdominale et des viscères qu’elle contient. Il est recouvert d'une couche de cellules mésothéliales et forme une surface protectrice non adhésive permet le transport des fluides ainsi que la lubrification de la paroi péritonéale.

Dans la cavité péritonéale, les conditions pathologiques liées au cancer conduisent à une desquamation mésothéliale et la génération d’une plaie. Dans ces conditions, le fibrinogène (un facteur de coagulation) est éliminé et se transforme en fibrine, qui est dégradée par les enzymes présents.  La fibrine déposée sur la plaie résiste à la dégradation par les enzymes fibrinolytiques et reste dans l’espace intercellulaire situé entre les cellules mésothéliales.

La carcinose péritonéale est un phénomène de dissémination des cellules cancéreuses dans la cavité péritonéale. Dans le cadre d’un cancer de l’ovaire, par exemple, la carcinose est liée à la formation de nodules cancéreux à la surface du péritoine, entraînant la génération d'ascite et la formation d'amas de cellules en suspension dans le liquide péritonéal. Tous ces éléments contribuent à générer un microenvironnement favorable à la croissance et à la dissémination des cellules cancéreuses dans la cavité péritonéale.

L’équipe de recherche du laboratoire suggère que ces dépôts résistants aux enzymes fibrinolytiques de la fibrine sont importants pour la dissémination du cancer dans le péritoine. Dans cette étude, elle a tenté d’identifier le mécanisme impliqué dans l’implantation des cellules cancéreuses sur le réseau de la fibrine, formant des nodules qui sont toujours observés dans la carcinose.

Les résultats

Les résultats obtenus par l’équipe montrent que :

1) les cellules cancéreuses qui métastasent dans le péritoine par voie lymphatique ou sanguine, ou artificiellement après une opération chirurgicale, se fixent sur les dépôts de fibrine intercellulaires présents sur la paroi du péritoine générant un nodule cancéreux.
Ce phénomène se produit également sur la fibrine formée au niveau des zones d’incision ou au niveau des zones où les cellules mésothéliales sont desquamées. C’est ainsi qu'ils ont démontré que la cicatrice nouvellement formée était un lieu pour la nidation des cellules cancéreuses

2) les cellules cancéreuses, via la sécrétion des activateurs du plasminogène, activent la formation de plasmine et peuvent adhérer sur le dépôt de la fibrine. La présence de l’anti-plasmine empêche la nidation des cellules cancéreuses sur le dépôt de la fibrine cicatricielle.

3) les dépôts de fibrine sur la cicatrice au niveau de la surface péritonéale sont résistants à la dégradation car la thrombine formée in situ entraîne la fibrinoformation et agit également sur les cellules mésothéliales en induisant une diminution de l’expression des enzymes fibrinolytiques et une augmentation d’un inhibiteur des activateurs du plasminogène. 

Ce phénomène, qui induit l’intégrité de la fibrine déposée, favorise l’expansion des cellules cancéreuses sur la surface du péritoine et aggrave la maladie. 

Afin de démontrer le rôle de la fibrine dans l’extension du cancer au niveau du péritoine ou sur le site d’incision, une expérience complémentaire a été conduite sur le modèle murin, chez qui une carcinose péritonéale expérimentale a été induite et pour lesquelles, l’effet d’un dextran (icodextrine, produit inerte et non toxique, qui empêche la fixation des cellules cancéreuses sur la fibrine, a été étudié. Il ressort que l’icodextrine diminuait le développement des nodules tumoraux dans le péritoine, principalement au niveau des incisions chirurgicales.

Les perspectives

Les résultats obtenus semblent indiquer qu’en fixant les cellules cancéreuses, la fibrine favoriserait le développement du cancer. L’icodextrine, qui agit en diminuant l’adhésion des cellules cancéreuses à la fibrine générée localement entraîne une diminution du développement des nodules tumoraux, à la fois dans la carcinose induite in vivo chez la souris et sur le site de l’incision chirurgical.

Elle représenterait une piste thérapeutique prometteuse, avant et pendant la chirurgie de patients atteints d’un cancer. Ces résultats sont d’autant plus importants, que la fibrine formée localement dans les cancers péritonéaux est peu dégradable, favorisant l’évolutivité de la maladie.

Références

Légende de l'image

  • A) Suivi du développement tumoral par bioluminescence après 7 et 14 jours de l’injection des cellules CT26 chez les deux groups étudiés (groupe avec l’incision seulement) et groupe avec incision plus blessure sur la surface péritonéale
  • B) L’index de la Carcinose Péritonéale (PCI) montre une augmentation significative chez le groupe avec blessure induit
  • C) Une diminution de signal bioluminescent chez le groupe injecté par l’icodextrine
  • D) L’index de Carcinose Péritonéale (PCI) montre une diminution significative chez le groupe traité avec l'icodextrine

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