Cancer du sein : le stress circadien, un facteur important de dissémination des cellules cancéreuses ?

23 juin 2020

À Villejuif, le laboratoire « Modèles de cellules souches et malignes et thérapeutiques » (unité Inserm 935 / Université Paris-Saclay), en collaboration avec les unités Inserm 1031 et 1132 et l’unité de service 33, les chercheurs Eva Hadadi et Hervé Acloque montrent qu’un stress circadien chronique augmente significativement la dissémination des cellules cancéreuses mammaires et la formation des métastases osseuses et pulmonaires, dans un modèle murin de tumorigenèse mammaire spontanée.

Ces résultats suggèrent également que l'inhibition pharmacologique d’un récepteur cellulaire limiterait l'effet du stress circadien sur la progression tumorale. Ils font l’objet d’une publication dans Nature Communications.

Le contexte

La mortalité associée au cancer du sein, le plus fréquent des cancers chez la femme, est majoritairement due à la formation de métastases dans les organes périphériques. Pour renforcer l’efficacité des traitements, il est important de continuer à comprendre comment les métastases se forment à partir des tumeurs primaires mammaires.

La formation de ces dernières a récemment été associée à l’existence de cellules souches cancéreuses présentes dans la circulation sanguine, lymphatique ou disséminée dans différents organes. Elles seraient les seules à pouvoir reformer des tumeurs secondaires, même après un temps très long de dormance.

Si l’existence de telles cellules commence à être prouvée, les façons par lesquelles elles apparaissent dans la tumeur primaire et par lesquelles elles se disséminent puis forment des métastases restent très mal connues. Il est possible que des facteurs environnementaux puissent être des déclencheurs du réveil de ces cellules souches cancéreuses, et notamment des stress liés à un dérèglement de l’horloge circadienne.

En effet, il existe dans chaque organisme une horloge moléculaire régulée par le cerveau et capable d’adapter l’activité de nos organes et notre métabolisme à cette alternance jour / nuit. Des altérations de cette horloge moléculaire, notamment chez les personnes au rythme de travail décalé, sont corrélées à l’apparition de lésions cancéreuses mais pourraient aussi avoir un rôle sur la prolifération et la dissémination des cellules souches cancéreuses et sur leur aptitude à former des métastases.

Aujourd’hui, les mécanismes moléculaires qui pourraient expliquer ce phénomène restent méconnus. Dans cette étude, les chercheurs ont donc voulu comprendre si un stress lié à l’altération du rythme jour / nuit pouvait influer sur l’apparition et le réveil des cellules souches cancéreuses mammaires.

Les résultats

Un protocole reproduisant les conditions du travail posté a d’abord dû être défini. Il consiste à réduire les périodes nocturnes de 8h toutes les deux nuits (jet-lag, une nuit sur deux dure 4 heures au lieu de 12). Les chercheurs ont ensuite validé son efficacité en montrant qu’il affectait significativement le rythme circadien chez des souris, en mesurant leur activité et leur température corporelle durant plusieurs semaines.

Ils ont ensuite appliqué ce protocole pendant 10 semaines à un modèle murin de tumorigenèse mammaire spontanée. Les résultats ont démontré une augmentation significative de la dissémination des cellules tumorales et de l'incidence métastatique chez ces souris. Celle-ci est associée à une augmentation du nombre de cellules souches cancéreuses localisée dans les tumeurs primaires ainsi que du nombre de cellules initiatrices de tumeur (TIC).

Par ailleurs, il a également été observé que ces perturbations chroniques du rythme circadien rendent le système immunitaire plus permissif à la dissémination des cellules cancéreuses, notamment par un enrichissement en macrophages immunosuppresseurs et à une diminution du nombre de cellules T CD8 + infiltrées dans les tumeurs.

Enfin, les chercheurs ont montré une augmentation des niveaux d’expression des récepteurs aux chemokines CXCR4 et CXCR2, respectivement dans les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral. Ils ont ensuite réalisé un  traitement avec un inhibiteur spécifique de CXCR2 et observé une diminution du nombre de métastases formées et une correction des effets du jet-lag sur le microenvironnement tumoral.

Les perspectives

En conclusion, ces résultats montrent qu’un stress circadien chronique accélère la malignité des cancers mammaires notamment en augmentant la proportion de cellules souches cancéreuses et en diminuant la réponse du système immunitaire dirigée contre les cellules cancéreuses. L’ensemble de ces travaux permettent de mieux appréhender l’effet de perturbations chroniques du rythme circadien sur le développement et la progression des tumeurs mammaires.

En lien avec des études épidémiologiques récentes, ils soulignent l’importance de la prévention chez les personnes exposées par leurs activités professionnelles ou leur environnement à des stress circadiens chroniques.

De plus, ces résultats laissent envisager des stratégies thérapeutiques complémentaires chez les patients cancéreux atteints d’un dysfonctionnement de leur horloge circadienne, notamment par l’utilisation d’inhibiteurs aux CXCRs ou par d’autres molécules pouvant agir sur les horloges circadiennes centrale ou périphériques.

En perspective, il serait intéressant d’évaluer si un stress circadien chronique favoriserait l’apparition de chimiorésistance mais aussi d’identifier si des phases du rythme circadien faciliteraient l’activité des traitements anti-cancéreux.

Ces travaux ont été soutenus et financés par l’association Vaincre le Cancer, l’ICIG (Institut du Cancer et d’Immunogénétique), le Gefluc-IDF, et la Fondation de l’Avenir.

Références / En savoir plus


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