Cancers ovariens : un antagoniste de la neurotensine comme piste thérapeutique

15 décembre 2017

Publiés dans le Clinical Cancer Research, les résultats de l'équipe de Patricia Forgez au Centre Interdisciplinaire Chimie Biologie (CICB) démontrent qu'un blocage spécifique du récepteur à la neurotensine améliorerait la réponse à une chimiothérapie dans le cadre du cancers ovariens.

Patricia Forgez

Chef d’une équipe de recherche au sein de l’Unité Inserm 1007¹, localisée au Centre Interdisciplinaire Chimie Biologie (CICB), Patricia Forgez s’intéresse depuis 1990 à la neurotensine, un peptide localisé dans les cellules neuronales du cerveau. Avec son équipe et l’appui de cliniciens AP-HP, elle vient de prouver qu’un blocage spécifique du récepteur de cette protéine améliore la réponse à la chimiothérapie dans le cadre de cancers ovariens. Publiés dans le Clinical Cancer Research², ces résultats laissent entrevoir la possibilité d'améliorer l'efficacité des traitements conventionnels de cette pathologie.

Le contexte

La neurotensine (NTS) et son récepteur de haute affinité (NTSR1) jouent un rôle décisif dans la progression de cancers dits « solides », en particulier sur leur caractère agressif. Avec la contribution de plusieurs cliniciens, Patricia Forgez a mis en évidence qu’une forte expression du NTSR1 chez les patients traités pour l’un de ces types de cancer ont statistiquement un taux de survie moins élevé.

En parallèle, les chercheurs ont observé que les mécanismes impliqués dans la progression tumorale sont communs à ceux associés avec la résistance aux traitements habituels, à base de sels de platine.

Afin d’en apprendre plus, ils se sont spécifiquement intéressés au cancer de l’ovaire, conventionnellement traité par une combinaison carboplatine-paclitaxel, utilisé pour son effet ralentisseur sur la croissance des cellules cancéreuses. Si un traitement de ce type donne en effet un taux de réponse complète compris entre 40 et 60%, les patientes ont un risque estimé à plus de 90% de faire une récidive sous les deux ans. De plus, dans la majeure partie des cas, la pathologie évolue vers un stade incurable, en raison du développement d’une chimiorésistance au carboplatine.

Les résultats

Par une combinatoire d’approche in vitro sur plusieurs lignées de cancers ovariens, et in vivo sur des tumeurs expérimentales, l’équipe a prouvé qu’un antagoniste du NTSR1 (la molécule SR48692) utilisé en combinaison avec le carboplatine améliorait la réponse de ce dernier en diminuant son efflux dans les cellules cancéreuses. En pratique, cela se traduit par une augmentation de la quantité de platine dans le noyau des tumeurs, qui entraîne des cassures de l’ADN plus fréquente. Ceci mène à une destruction des cellules tumorales plus importante par ce composé, et donc une meilleure efficacité thérapeutique des sels de platine.

De façon indépendante, cet antagoniste induit également le phénomène d’apoptose – mort cellulaire programmée – des tumeurs. Le croisement de ces données confirme l’hypothèse selon laquelle le blocage de la voie NTS / NTSR1 améliore la réponse à la chimiothérapie, en plus de potentiellement sensibiliser les cellules tumorales résistantes.

Les perspectives

Forte de ces résultats, Patricia Forgez et son équipe travaillent désormais à la production d’un anticorps anti-NTS, à visée anti-tumorale. D’ores et déjà testé sur des modèles de cancers bronchiques, cet anticorps présente des propriétés similaires à SR48692 : réduction de la croissance tumorale, diminution du processus métastatique et amélioration de la réponse aux traitements conventionnels utilisant différents types de sels de platine.

  1. Unité Inserm U1007 « Homéostasie cellulaire et cancer », Centre Interdisciplinaire Chimie Biologie (CICB)
  2. Neurotension receptor 1 antagonist SR48692 improves response to carboplatin by enhancing apoptosis and inhibiting drug efflux in ovarian cancer

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