Glomérulopathies extra-membraneuses (GEM) : identification de deux nouveaux antigènes

26 novembre 2019

Le professeur Pierre Ronco (unité Inserm 1155 / Sorbonne Université, département de Néphrologie de l’hôpital Tenon) a coordonné deux publications identifiant deux nouveaux antigènes (EXT1/EXT2 et NELL-1) apparaissant dans le cadre de glomérulopathies extra-membraneuses (GEM). Ces deux études ont été menées en parallèle à la Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) et à l’Université Catholique de Louvain. Elles ont été publiées respectivement dans les revues Journal of the American Society of Nephrology (JASN) et Kidney International.

Le contexte

Les glomérulopathies extra-membraneuses (GEM) sont des maladies rénales rares du glomérule mais qui demeurent paradoxalement la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique (fuite massive de protéines dans les urines, ou « protéinurie ») après 50 ans. Leur évolution est imprévisible : elles évoluent dans le tiers des cas vers une insuffisance rénale sévère nécessitant le recours à la dialyse et / ou à une transplantation.

Ce sont des maladies caractérisées par une attaque immunologique à la surface du podocyte, qui est la cellule du glomérule responsable du contrôle de la protéinurie. Elles représentent un modèle pour l'étude des autres maladies liées à un conflit immunologique dans un autre organe que le rein.

L’étude

En 2002, l’équipe de Pierre Ronco (dans l’unité Inserm 1155 / Sorbonne Université) identifiait le premier antigène cible des anticorps dans une forme rare de GEM néonatale, ouvrant ainsi la voie à la caractérisation d'un autre antigène, le récepteur membranaire PLA2R, qui lui est impliqué dans  la plupart des maladies de l'adulte.

La découverte de PLA2R a permis une réelle amélioration de la prise en charge des patients : pour la première fois, on disposait d’un biomarqueur sérologique, les anticorps anti-PLA2R, beaucoup plus sensible que la protéinurie dont la disparition est retardée par rapport à la rémission immunologique.

Afin d’identifier de nouveaux antigènes chez les patients séronégatifs pour PLA2R, les chercheurs ont utilisé une nouvelle approche reposant sur la microdissection laser des glomérules, leur digestion par de la trypsine puis enfin une analyse par spectrométrie de masse initiée à la Mayo Clinic.

  • Le premier est l’hétérodimère enzymatique EXT1/EXT2 (exostosine), un biomarqueur spécifique des GEM lupiques. De façon intéressante, celui-ci est également associé à des GEM en apparence primitives, mais avec signes d’auto-immunité chez des femmes jeunes qui développeront ensuite un lupus, ce qui en fait un marqueur avec un fort intérêt clinique.
  • Le second est appelé NELL-1 (neural epidermal growth factor-like 1 protein) est associé à la plupart des formes séronégatives pour PLA2R. NELL-1 est une protéine circulante fabriquée par les ostéoblastes (= cellules impliquées dans la création et le développement des os), qui joue un rôle important dans la minéralisation. Des anticorps circulants anti-NELL-1 ont été détectés dans tous les cas étudiés (deux cohortes différentes). Dans certains cas, NELL-1 est associé à un cancer dont les cellules pourraient être à l'origine de l'immunisation conduisant à la maladie glomérulaire.

Les perspectives

Ces deux travaux ont un intérêt clinique majeur pour le diagnostic et la surveillance des patients atteints de GEM. Comme pour PLA2R, ces 2 nouveaux biomarqueurs pourraient transformer la prise en charge des patients, en plus de leur rôle de prédiction dans le cadre de lupus et de cancers.

Références


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