Journée mondiale du diabète : où en est la recherche à l’Inserm en Île-de-France ? (partie 1)

13 novembre 2020

À l’occasion de la Journée mondiale du diabète ce samedi 14 novembre, nous vous proposons une sélection non-exhaustive de quelques-uns des récents travaux de recherche menés par les laboratoires de recherche de l’Inserm en Île-de-France.

Un dossier complet d’information sur le diabète est à retrouver en ligne sur inserm.fr : diabète de type I / diabète de type II.

Une seconde partie de cette sélection de travaux est à retrouver sur votre site régional.

Diabète de type 2, insulino-résistance et chirurgie bariatrique 

Le laboratoire NutriOmics

Situé sur le campus de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, le laboratoire NutriOmics (unité Inserm 1269 / Sorbonne Université) mène des projets de recherche translationnels autour des troubles métaboliques et de l’obésité. Il est dirigé par le Pr Karine Clément.

Ce laboratoire vient de publier les résultats de deux études :

  • Quels liens entre le tissu graisseux sénescent, la résistance à l’insuline et le diabète chez les patients obèses ?

Le tissu adipeux du patient en surpoids ou obèse devient pathologique avec le temps, produisant entre autres des molécules inflammatoires qui participent à l’insulino-résistance et au diabète de type 2. De récentes études ont mis en évidence qu’un vieillissement prématuré du tissu adipeux et des cellules sénescentes contribuent à produire des facteurs pro-inflammatoires dans le tissu adipeux de souris obèses. Cependant, chez l’Homme, les relations entre cette sénescence du tissu adipeux et le diabète de type 2 ne sont pas aussi clairement définies.

Dans un récent travail de recherche publié dans la revue Diabetologia, Christine Rouault, ingénieure de recherche, et les membres de l’équipe ont étudié le statut sénescent du tissu adipeux chez une cohorte de 227 patients obèses et candidats à une chirurgie bariatrique à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière en mesurant l’activité enzymatique de la β-galactosidase (ou SA-β-gal). Ils ont également étudié l’expression des gènes et la sécrétion dans ces tissus, en présence ou en absence de molécules réduisant la sénescence, dites sénolytiques (dasatinib, quercétine).

Les résultats démontrent que l’activité SA-β-gal est sept fois plus importante dans le tissu adipeux sous-cutané comparativement au tissu viscéral et n’est pas associée à l’indice de masse corporelle ou à l’âge du patient. Plusieurs molécules inflammatoires produites par des cellules sénescentes sont significativement augmentées dans le tissu adipeux sous-cutané. Lors de l’utilisation de sénolytiques, on observe une réduction de l’activité SA-β-gal, mais aussi de la production de ces molécules inflammatoires.

Dans l’ensemble de la cohorte, la SA-β-gal du tissu adipeux sous-cutané est associée significativement avec des marqueurs d’insulino-résistance et à une distribution du tissu graisseux au niveau de l’abdomen. De plus, les complications métaboliques comme le diabète de type 2 et la dyslipidémie étaient plus fréquentes chez les patients ayant une forte activité du SA-β-gal. De façon intéressante cette sénescence du tissu adipeux, n’empêchait pas la réduction de ces complications métaboliques après chirurgie bariatrique.

Ces travaux suggèrent aussi que des traitements avec les sénolytiques pourraient être envisagés pour éliminer les cellules sénescentes du tissu adipeux afin d’améliorer le statut métabolique des patients obèses.

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  • Comment la chirurgie bariatrique restaure la sécrétion d’insuline : une découverte importante pour le traitement du diabète de type 2 ?

Dès les années 1990, il a été montré que la chirurgie bariatrique de type bypass gastrique Roux-en-Y (RYBG) pouvait améliorer rapidement les glycémies des patients atteints de diabète de type 2. Cette chirurgie exclut la majeure partie de l’estomac et le début de l’intestin (le duodénum et le jéjunum proximal) du circuit alimentaire. Ainsi, les aliments ne transitent plus par l’estomac mais par un nouveau circuit alimentaire plus court, réduisant l’appétit et l’absorption des aliments ingérés et expliquant la perte de poids obtenue avec cette chirurgie. 

Alors que d’habitude la perte de poids par le régime et l’activité physique améliore progressivement la glycémie des patients diabétiques, les chirurgiens avaient observé que le diabète pouvait s’améliorer, voire disparaître, dans les jours suivant la chirurgie, et ce avant même toute perte de poids. Des études complémentaires ont en partie expliqué ce fait étonnant par une augmentation de la sécrétion d’insuline, permettant au pancréas de retrouver en quelques jours un fonctionnement quasi normal !

Dans cette étude, le Pr Fabrizio Andreelli, en collaboration avec l’Imperial College of London et l’Université de Lausanne, a mis au point chez la souris une technique chirurgicale proche de celle effectuée chez l’Homme, qui crée également un circuit alimentaire plus court et une exclusion de la partie initiale de l’intestin. Les résultats, publiés dans EBioMedicine (The Lancet) en août dernier, montrent que comme chez l’Homme, cette variante chirurgicale améliore le fonctionnement du pancréas chez la souris rendue obèse et diabétique par un régime gras et également dans un modèle de souris ayant une obésité génétique et un diabète (souris ob/ob). Dans les deux cas, il était remarquable de constater que le changement du circuit alimentaire permettait de faire disparaître le diabète en améliorant le fonctionnement du pancréas.

De plus, l’étude exhaustive des pancréas des souris avec obésité génétique a montré que la chirurgie induisait la disparition de nombreuses anomalies moléculaires observées chez les animaux non opérés et diabétiques. Ainsi, de nombreux gènes (193 au total) impliqués dans la fabrication et la libération de l’insuline et qui étaient défectueux chez les animaux diabétiques avaient récupéré un fonctionnement normal après la chirurgie.

Reste à savoir comment le changement du circuit intestinal peut générer de nouveaux signaux capables d’améliorer le fonctionnement des cellules fabricant l’insuline dans le pancréas. La découverte de ces facteurs permettra à coup sûr de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2.

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Chirurgie bariatrique et différences dans la régulation du métabolisme

Centre de Recherche sur l’Inflammation

Dans un article publié dans la revue Cell Reports (octobre 2020), l’équipe de recherche PIMS, dirigée par Maude Le Gall et André Bado au Centre de Recherche sur l’Inflammation (unité Inserm 1149 / Université de Paris) démontre que la régulation du métabolisme de base du patient obèse opéré diffère selon la chirurgie bariatrique utilisée : le bypass gastrique dit « de type Roux-en-Y » (RYGB) ou la sleeve gastrectomie (SG). Ces travaux ont été menés en collaboration avec des chercheurs de l’Université de l’Iowa (Etats-Unis).

À l’heure actuelle, il existe peu ou pas de thérapies pharmacologiques et comportementales efficaces pour la prise en charge de l’obésité sévère, et la chirurgie bariatrique reste le traitement le plus efficace, le RYGB (procédure de référence) et la SG étant les techniques les plus utilisées. En plus de la perte de poids et de son maintien à long terme, le RYGB et la SG améliorent la dyslipidémie, la stéatose hépatique non alcoolique et le diabète de type 2 chez les patients opérés, parfois avant même la perte de poids. Cependant, les mécanismes sous-jacents de ces effets bénéfiques sont complexes et restent discutés.

Dans cette étude, les chercheurs ont démontré, en utilisant une combinaison de calorimétrie directe et indirecte, une augmentation du métabolisme de base en particulier sa composante anaérobique après un bypass gastrique RYGB, mais pas après une SG. Cette augmentation était associée à une augmentation spécifique de l’activité nerveuse sympathique splanchnique et d’un « brunissement » du tissu adipeux mésentérique.

Parmi leurs principales observations :

  • la dénervation splanchnique sélective supprime tous les effets bénéfiques du RYGB par des mécanismes impliquant la signalisation endocannabinoïde dans l'intestin grêle.
  • l'administration de rimonabant, un antagoniste du récepteur endocannabinoïde-1 (CB1), à des souris obèses mime les effets spécifiques de la chirurgie RYGB sur le métabolisme tandis que celle d’un agoniste CB1, en atténue les effets.

Ces résultats identifient le récepteur CB1 comme un acteur important du métabolisme de base après une chirurgie RYGB par l’intermédiaire d’une voie impliquant le système nerveux sympathique. Ce récepteur pourrait ainsi représenter une cible thérapeutique d’intérêt pour le traitement de l’obésité associée au diabète de type 2.

Lien vers la publication

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Une seconde partie de cette sélection de travaux est à retrouver sur votre site régional Inserm Île-de-France.

Cette sélection de travaux est non-exhaustive : à l’Inserm, de nombreuses structures de recherche en région Île-de-France, et au niveau national, mènent des projets de recherche fondamentale et/ou clinique sur la thématique du diabète.

Plus d’informations sur la journée mondiale du diabète : World Diabetes Day


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