Journée mondiale du diabète : où en est la recherche à l’Inserm en Île-de-France ? (partie 2)

13 novembre 2020

À l’occasion de la Journée mondiale du diabète ce samedi 14 novembre, nous vous proposons une sélection non-exhaustive de quelques-uns des récents travaux de recherche menés par les laboratoires de recherche de l’Inserm en Île-de-France.

Un dossier complet d’information sur le diabète est à retrouver en ligne sur inserm.fr : diabète de type I / diabète de type II.

Une première partie de cette sélection de travaux est à retrouver sur votre site régional Inserm Île-de-France.

Impact de l’immunité dans la survenue du diabète de type 2 et de ses complications

Centre de Recherche des Cordeliers

Au Centre de Recherche des Cordeliers (unité Inserm 1138 / Université de Paris / Sorbonne Université), Nicolas Venteclef, directeur de recherche Inserm, dirige l’équipe IMMEDIAB qui s’intéresse à la régulation des processus inflammatoires et de l’immunité chez le patient diabétique, ainsi qu’à ses complications et comorbidités.

L’activité scientifique de l’équipe s’articule autour de la réponse immunitaire innée au niveau des tissus sensibles à l’insuline comme le foie et le tissu adipeux ainsi qu’au niveau des îlots pancréatiques sécréteurs de l’hormone insuline.

L’équipe est également associée aux services de diabétologie et d’endocrinologie des hôpitaux de Lariboisière et Bichat-Claude Bernard (Paris).

  • Quels liens entre inflammation du tissu adipeux et régulation de la sécrétion d’insuline ?

Dans deux publications récentes publiées dans Cell Reports (juillet 2020) et Molecular Metabolism (septembre 2020), l’équipe IMMEDIAB a démontré que la régulation de l’inflammation du tissu adipeux influence la sécrétion d’insuline chez l’Homme. En effet, les résultats des travaux indiquent que le niveau d’un répresseur de l’expression des gènes inflammatoires (GPS2) est associé à l’inhibition de l’inflammation du tissu adipeux et à une meilleure sécrétion d’insuline. Des études fonctionnelles chez la souris démontrent que les adipokines du tissu adipeux interfèrent avec le fonctionnement de la cellule bêta et la production d’insuline.

  • Diabète et COVID-19 : Comment maîtriser la tempête inflammatoire ?

Dans le cadre de la pandémie actuelle de COVID-19, IMMEDIAB est impliquée dans deux projets de recherche clinique et de télémédecine :

1)  ANGIOSAFE COVID-19 : une étude clinique visant à caractériser les effets des médicaments antidiabétiques sur la régulation de l’immunité et de l’angiogénèse chez les patients diabétiques.
 
 Le principe : quantifier la fréquence des populations de cellules immunitaires dans le sang de patients diabétiques, testés positifs au COVID-19, et admis aux urgences, pour établir un lien entre leur « phénotype immunitaire » et le risque de développer une forme sévère d’infection, nécessitant une assistance respiratoire. L’issue de leur hospitalisation (réponse positive au traitement et rétablissement, condition médicale détériorée, décès…) sera également étudiée et mise en comparaison à leur phénotype.

2)  COVIDIAB : cette plateforme propose gratuitement de l’information et un accompagnement personnalisé aux patients diabétiques en période d’épidémie de COVID-19. Elle est animée par les personnels médicaux et soignants, et est soutenue par l’AP-HP, l’Université de Paris, et des équipes de recherche de l’Inserm. Elle a également permis de réaliser des études de recherche clinique en ligne sur les effets du confinement.

Les travaux de recherche de l’équipe de Nicolas Venteclef ont récemment été mis à l’honneur par un communiqué de presse de l’Inserm : dans une étude publiée dans la revue EMBO Molecular Medicine, les chercheurs mettent en évidence une « signature immunitaire » qui permettrait d’identifier les patients diabétiques susceptibles de développer une forme sévère liée à l’infection au COVID-19.

Lien vers la salle de presse Inserm (octobre 2020)

À noter

Au CRC, une seconde équipe mène des travaux de recherche sur le diabète. L’équipe de Fabienne Foufelle « Maladies métaboliques, diabète et co-morbidités » s’intéresse au rôle du foie dans les dyslipidémies associées au diabète de type 2. Elle rassemble des chercheurs de l’Inserm et du CNRS ainsi que des cliniciens des services de diabétologie et d’hépatologie de l’hôpital de la Pitié-Salpétrière (Sorbonne Université). L’équipe et les services associés font partie de l’Institut Hospitalo-Universitaire « Institut Cardiométabolisme et Nutrition » (Inserm / Sorbonne Université / AP-HP).

Parmi leurs travaux les plus récents, l’identification d’un biomarqueur plasmatique sphingolipidique de la stéatose et de la NASH chez les patients diabétiques de type 2 (Cell Reports Medicine, sous presse) et l’identification par le Dr Olivier Bourron (MCU-PH service de diabétologie) d’un marqueur de la neuropathie diabétique (Brevet international et prix de l’innovation de l’AP-HP).

Les diabétologues de l’équipe sont également très impliqués dans les études sur l’impact de la COVID-19 chez les diabétiques (étude CORONADO).

Diabète de type I : auto-immunité bénigne et pathologique

Institut Cochin

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune dans laquelle les cellules bêta du pancréas, spécialisées dans la production d’insuline, sont attaquées par le système immunitaire, en particulier les lymphocytes T dits « auto-réactifs ».

Lors de ses derniers travaux, l’équipe de recherche dirigée par Roberto Mallone et Sylvaine You à l’Institut Cochin (unité Inserm 1016 / CNRS / Université de Paris) a observé, de façon étonnante et intéressante que des lymphocytes T auto-réactifs circulent dans le sang des individus sains, à une fréquence similaire à celle notée chez le patient diabétique.

Ces résultats soulignent l’existence d’une « auto-immunité bénigne » chez tout le monde, c’est-à-dire un état dans lequel ces lymphocytes T circulants restent en veille et ne sont pas dangereux. Il faut donc chercher à comprendre les processus responsables de la transition de cet état bénin vers l’auto-immunité pathologique des patients diabétiques.

Dans ce contexte, le laboratoire s’est intéressé à « l’image » que la cellule bêta donne d’elle-même lorsqu’elle est stressée et agressée par l’inflammation associée avec le DT1. L’équipe a montré que cette cellule bêta présente à sa surface un nombre accru de protéines (ou antigènes). Des analyses fines ont identifié des antigènes déjà connus dans le DT1, mais également de nouveaux antigènes dont l’implication dans la maladie n’avait jamais été décrite. Ces antigènes sont également présents dans les granules qui contiennent l’insuline et qui sont sécrétées dans l’organisme.

La cellule bêta, qui subit un double-stress (celui de devoir sans arrêt s’adapter aux besoins de l’organisme pour réguler le taux de glucose, amplifié par celui imposé par l’inflammation), devient alors plus visible et vulnérable face au système immunitaire. Elle participerait ainsi à sa propre destruction. Dans ce sens, les chercheurs ont détecté des lymphocytes T auto-réactifs, capables de reconnaître ces nouveaux antigènes, dans le sang et le pancréas des patients diabétiques. Enfin, chez l’animal, ces mêmes lymphocytes T auto-réactifs sont capables d’induire le diabète, soulignant leur pathogénicité.

Ainsi, ces travaux ont permis l’identification de nouveaux acteurs (antigènes et cellules) impliqués dans le DT1, qui pourraient à termes être ciblés par des immunothérapies spécifiques, permettant de préserver ou de restaurer une « auto-immunité bégnine ».

Références 

  • Culina S, Sci Immunol 2018. PMID: 29429978
  • Gonzalez-Duque S, Cell Metab 2018. PMID: 30078552
  • Azoury MA, Diabetes 2020. PMID: 32928873
  • Carré A, Diabetologia 2020. PMID: 33084970
  • Mallone R, Diabetologia 2020. PMID: 32894310

Cohorte NutriNet-Santé : liens entre consommation d’aliments bio et diabète de type 2

Centre de Recherche en Epidémiologie et Statistiques (CRESS)

Alors que le marché des produits bio ne cesse de croître, certaines études expérimentales suggèrent que l’exposition aux pesticides pourrait induire des désordres métaboliques. Ces relations sont peu documentées chez l’Homme. De récents travaux ont par ailleurs suggéré une association entre le risque de diabète et les achats d’aliments bio, contenant moins fréquemment et moindre quantités des résidus de pesticides.

Ainsi, des chercheurs de l’équipe EREN du CRESS (unité Inserm 1153 / Université de Paris / Université Sorbonne Paris Nord / INRAE / Cnam)  s’est intéressée à l’association prospective entre la consommation de bio et le risque de diabète de type 2 dans un large échantillon d’adultes français. Leurs résultats ont été publiés dans l’International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity.

33256 adultes (âge moyen : 53 ans) membres de la cohorte NutriNet-Santé (2014-2018) ont été inclus, et ont complété un questionnaire de fréquence alimentaire permettant d’estimer la part d’aliments bio dans l’alimentation. De nombreux facteurs de confusion ont également été collectés. Les associations entre la consommation de bio et le risque de diabète ont été évaluées par des modèles de Cox à risques proportionnels ajustés sur les facteurs de risque (sociodémographiques, de mode de vie, nutritionnels, de santé etc.) estimant des hasards-ratios (HR) et des intervalles de confiance à 95%.

Au cours du suivi, 293 nouveaux cas de diabète ont été enregistrés. Après ajustement sur les principaux facteurs de confusion, la consommation élevée de bio, par rapport aux non-consommateurs, était associée à une diminution de 35% du risque de diabète de type 2, et une réduction du risque de 3% par incrément de 5% de la part de bio dans l’alimentation était observée. Une association observée chez les femmes, mais pas chez les hommes.

Par ailleurs, concernant la part de bio pour les produits végétaux, le hasard-ratio était de 0.77, en revanche, la part de bio pour les produits animaux n’était pas associée au risque de diabète de type 2. Des analyses de sensibilité et par sous-groupe (facteurs modulateurs) ont été conduites afin de tester la robustesse de ces résultats.

Ces observations suggèrent un rôle bénéfique d’une consommation de produits bio sur le risque de développer un diabète de type 2, en particulier chez les femmes. Ces résultats pourraient être expliqués par les caractéristiques des produits bio dans la mesure où des ajustements sur les modes de vie et en particulier sur le profil alimentaire ont été réalisées. Des études prospectives avec des temps de suivi suffisamment longs et dans d’autres contextes sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Lien vers la publication

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Une première partie de cette sélection de travaux est à retrouver sur votre site régional Inserm Île-de-France.

Cette sélection de travaux est non-exhaustive : à l’Inserm, de nombreuses structures de recherche en région Île-de-France, et au niveau national, mènent des projets de recherche fondamentale et/ou clinique sur la thématique du diabète.

Plus d’informations sur la journée mondiale du diabète : World Diabetes Day


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