La déficience d’un gène identifiée comme l’un des facteurs favorisant le développement du cancer du pancréas

10 septembre 2019

À l’Institut de Biologie Paris-Seine, Cécile Haumaitre, chercheuse Inserm dans le laboratoire de Biologie du Développement (unité Inserm 1156 / CNRS / Sorbonne Université, IBPS) et son équipe ont montré que l'inactivation du gène Hnf1b dans les cellules canalaires pancréatiques entraîne une pancréatite chronique et potentialise le développement de lésions cancéreuses. Ceci révèle une cause de pancréatite et identifie le facteur de transcription Hnf1b comme suppresseur potentiel de tumeur pour le cancer du pancréas.

Ces travaux ont été publiés dans la revue Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology.

Le contexte

Le pancréas est un organe qui a deux fonctions majeures portées par deux parties distinctes :

  • la partie endocrine, composée d'îlots de Langerhans qui sécrètent de l'insuline, hormone cruciale pour réguler l'homéostasie du glucose ;
  • la partie exocrine, qui représente plus de 90% pancréas et joue un rôle clé dans la digestion des aliments. Elle est composée de cellules acinaires qui sécrètent des enzymes digestives dans les canaux pancréatiques jusqu’au tube digestif.

95% des cancers du pancréas sont initiés par la transformation de ces cellules exocrines, notamment via l’activation de l’oncogène KRAS. Une inflammation progressive du pancréas exocrine associée à une perte des cellules acinaires et une fibrose constituent la pancréatite chronique. Elle peut être causée par des calculs biliaires, l’alcool, le tabagisme et des facteurs génétiques, mais environ 20 % des cas de pancréatite chronique ont une cause inconnue.

Ces modifications du tissu exocrine sont des facteurs de risque de cancer du pancréas. Ce cancer, en constante augmentation, est un des plus agressifs (taux de survie à 5 ans inférieur à 5%), notamment parce qu’il est dans la majorité des cas diagnostiqué trop tardivement. Il est crucial de mieux comprendre les causes de la pancréatite chronique et les facteurs qui favorisent les étapes précoces du cancer du pancréas.

Les résultats

Dans cette étude, Cécile Haumaitre et son équipe se sont intéressés au rôle d’un facteur de transcription, Hnf1b. Il est tout d'abord présent dans les cellules multipotentes progénitrices pancréatiques, puis strictement limité aux cellules canalaires au cours du développement de l’organe. Pour étudier le rôle des canaux pancréatiques dans l'homéostasie exocrine, le gène Hnf1b a été inactivé in vivo, dans des cellules canalaires de souris juste après la naissance.

Les souris génétiquement modifiées obtenues développent une pancréatite chronique, une dilatation des canaux pancréatiques, une perte des cellules acinaires, une métaplasie acino-canalaire (MAC) et une lipomatose, qui entrainent des déficiences digestives.

Les résultats obtenus permettent de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu, avec une altération de l’expression de gènes impliqués dans la dilatation des canaux, une perte d’une structure cellulaire qu’est le cil primaire, une perte de polarité des cellules canalaires, une activation du mécanosenseur YAP et l’induction de voies de signalisation impliquées dans la MAC.

Fait remarquable, ces souris ont développé des lésions cancéreuses (néoplasies intraépithéliales) et favorisent le développement des lésions cancéreuses en concert avec l’oncogène KRAS.

Les perspectives

Ces travaux révèlent que la déficience du gène Hnf1b contribue aux maladies du pancréas exocrine et permettent de mieux comprendre l'étiologie de la pancréatite et de la tumorigenèse. De plus, ils établissent un nouveau modèle murin pour étudier ces pathologies et évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Références

Laboratoire de Biologie du Développement, Institut de Biologie Paris-Seine (unité Inserm 1156 / CNRS / Sorbonne Université)

Pancreatic ductal deletion of Hnf1b disrupts exocrine homeostasis, leads to pancreatitis and facilitates tumorigenesis, Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology

Légende : Tissu pancréatique adulte du mutant Hnf1b, qui présente une inflammation, une métaplasie acino-canalaire et des néoplasies intra-épithéliales (colorées au bleu alcian).

Copyright : C. Haumaitre (Institut de Biologie Paris-Seine (IBPS) – Laboratoire Biologie du Développement (LBD), Inserm / CNRS / Sorbonne Université)


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