La mucoviscidose étudiée dans deux travaux de recherche

21 décembre 2017

Deux travaux de recherche menés par des laboratoires franciliens de l'Inserm - U 938 (Centre de Recherche Saint-Antoine) et U 1151 (Institut Necker - Enfants Malades) - explorent de nouvelles pistes moléculaires et génétiques de traitement de la mucoviscidose, également appelée fibrose kystique. Leurs résultats sont parus dans le Journal of Cystic Fibrosis.

La mucoviscidose, également appelée fibrose kystique (abrégée CF en anglais), est une maladie génétique liée à des mutations du très instable gène CFTR, codant pour une protéine canal qui assure la sécrétion d'ions chlorure. Le dysfonctionnement de ce canal entraine une déshydratation du liquide de surface des voies respiratoires, ce qui favorise les infections et les inflammations, menant à la destruction progressive des poumons, principale cause de mortalité observée chez les patients CF. Les résultats de travaux explorant de nouvelles pistes de traitement moléculaires et génétiques de cette pathologie ont récemment été publiés dans le Journal of Cystic Fibrosis¹², par deux laboratoires franciliens de l'Inserm.

 La résolvine D1, un régulateur du transport ionique dans le poumon

Valérie Urbach³, chercheuse à l'Institut Necker - Enfants Malades (Unité Inserm U 1151), et son équipe s'intéressent à la résolvine D1, une molécule naturellement produite par le corps pour résoudre l'inflammation. Ces chercheurs ont testé la possibilité que cette molécule puisse rétablir le transport ionique défectueux au sein de l'épithélium pulmonaire de patients CF. Les potentiels effets bénéfiques de la résolvine D1 ont été recherchés in vitro, sur la hauteur du liquide de surface qui tapisse les cellules bronchiques humaines en culture ainsi que sur la capacité des macrophages alvéolaires à détruire une bactérie particulièrement virulente dans la mucoviscidose. Ces observations ont été couplées à une mesure de l'efficacité de la résolvine D1 à corriger in vivo le transport de chlorure sur un modèle murin de la maladie.

Les résultats démontrent que le résolvine D1 rétablit le transport de chlorure dans les modèles murins et humains de la mucoviscidose. Ainsi, en rendant le liquide des parois pulmonaires moins visqueux, en diminuant la réponse inflammatoire et en stimulant la suppression des bactéries par les macrophages, cette molécule semble présenter un fort intérêt pour le traitement des patients CF, et ce quelle que soit la mutation du gène CFTR dont ils sont porteurs. Elle devra être plus amplement testée lors d'ultérieurs essais cliniques afin de mieux qualifier et quantifier son efficacité et sa sécurité.

L'implication d'un gène "modificateur" mise en évidence

En dépit du rôle avéré des mutations du gène CFTR dans le développement de la mucoviscidose, la grande variabilité observée en termes de sévérité chez les patients suggère l’implication d’autres gènes appelés modificateurs (qui influent sur les phénotypes cliniques de la mucoviscidose). Dans une étude dirigée par Loïc Guillot au Centre de Recherche Saint-Antoine (Unité Inserm U 938) - et financée par l’association Vaincre la Mucoviscidose - l’équipe a identifié le gène FAM13A comme étant un modificateur de la sévérité de l’atteinte pulmonaire au cours d’une analyse génétique menée sur une cohorte de 1 222 patients CF.

Loic Guillot / Unité Inserm 938

Combinée à une série d’expériences in vitro consistant à inhiber l’expression de FAM13A dans des cellules pulmonaires, l’étude a permis de confirmer le caractère modificateur du gène dans le cadre de la CF. Ce dernier code pour une protéine exprimée dans les cellules épithéliales du poumon, dont la morphologie change quand l’expression de cette même protéine est réduite. FAM13A jouerait ainsi un rôle dans l’architecture cellulaire, et potentiellement dans l’intégrité du tissu pulmonaire. De plus amples travaux in vivo chez la souris devront être réalisés afin de mieux comprendre son influence sur la fonction respiratoire.

Ces deux études explorent ainsi des pistes génétiques et moléculaires différentes de traitement contre la mucoviscidose et viennent renforcer petit à petit les connaissances acquises pour lutter contre la maladie. Elles devront cependant être complétées par des travaux plus approfondis, et à plus grande échelle afin de mieux identifier et déchiffrer les mécanismes mis en jeu.

Références

  1. Resolvin D1 regulates epithelial ion transport and inflammation in cystic fibrosis airways
  2. FAM13 is a modifier gene of cystic fibrosis lung phenotype regulating rhoa activity, actin cytoskeleton dynamics and epithelial-mesenchymal transition
  3. Unité U 1151, Institut Necker-Enfants Malades, équipe Canalopathies épithéliales : la mucoviscidose et autres maladies
  4. Unité U 938, Centre de Recherche Saint-Antoine, équipe Mucoviscidose : physiopathologie et phénogénomique

Pour aller plus loin

Mucoviscidose, un nouvel axe thérapeutique à explorer (Salle de presse Inserm, novembre 2017)
Dossier d'information Inserm : Mucoviscidose, des pistes thérapeutiques encourageantes


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