La signalisation CXCR4 : un impact sur la réponse humorale ?

07 juin 2021

A l’Institut de Recherche Saint-Louis (Unité Inserm 1160 « EMiLy » / Université de Paris), l’équipe « Chemokine-regulated interplays between lymphocytes and their environment » publie dans la revue Blood les résultats d’une étude s’intéressant au lien entre la réponse humorale extrafolliculaire et des mutations touchant la voie de signalisation du récepteur membranaire CXCR4.

Les résultats

Suite à une infection ou à une vaccination, notre système immunitaire réagit tout d’abord en produisant une réponse humorale rapide et transitoire dite "extrafolliculaire" qui permet la production d’anticorps de faible affinité constituant une première ligne de défense. Dans un second temps, la réponse adaptative prend le relais et confère une protection efficace et de longue durée. Les mécanismes en jeu dans la régulation de la réponse extrafolliculaire demeurent largement méconnus.

Nagham Alouche et Amélie Bonaud, respectivement doctorante et post-doctorante dans l’équipe de Marion Espéli et Karl Balabanian ont étudié l’impact de certaines mutations touchant la voie de signalisation CXCR4 sur la réponse humorale extrafolliculaire. Ces travaux ont permis de caractériser l’impact d’une mutation « gain de fonction » du gène codant pour le récepteur CXCR4, observée dans deux maladies hématologiques rares, le Syndrome WHIM et la Macroglobulinémie de Waldenström. CXCR4 est un récepteur jouant un rôle bien établi dans le renouvellement des cellules sanguines et la migration vers la moelle osseuse des plasmocytes. Ces derniers correspondent au stade final de la différenciation des lymphocytes B et constituent les cellules responsables de la production des anticorps.

Grâce à un modèle murin génétiquement modifié exprimant une mutation de CXCR4, cette étude rapporte qu’un gain de fonction de CXCR4 conduit à une signalisation exacerbée, ce qui favorise l’entrée en cycle des lymphocytes B et leur différenciation en plasmocytes. Le gain de fonction de CXCR4 promeut donc une réponse extrafolliculaire exacerbée caractérisée par une augmentation de la génération de plasmocytes mais aussi par leur migration et leur accumulation dans la moelle osseuse. Ce phénomène se traduit par une production accrue et plus soutenue dans le temps d’anticorps de faible affinité. De façon importante, cette accumulation de plasmocytes a également été observée dans des échantillons de moelle osseuse de patients atteints du Syndrome WHIM.

Ces résultats montrent donc qu’une régulation fine de la signalisation via le récepteur CXCR4 est essentielle pour limiter la force et la durée de la réponse humorale extrafolliculaire. Ils suggèrent également que les défauts de maintien de la réponse vaccinale rapportés chez les patients atteints du Syndrome WHIM seraient dus à un déséquilibre entre les réponses humorales extrafolliculaire et du centre germinatif. Enfin, ces résultats pourraient permettre de mieux comprendre l’impact du gain de fonction de CXCR4 sur le développement, la sévérité et le tropisme médullaire de la Macroglobulinémie de Waldenström.

Légende

La désensibilisation de CXCR4 limite l’entrée en cycle et la différenciation des lymphocytes B. En absence de ce rétrocontrôle (droite), la réponse humorale extrafolliculaire est aberrante, ce qui se traduit par une accumulation de plasmocytes immatures et une production d’anticorps de faible affinité plus forte et plus longue.

Références

 Hematological disorder associated Cxcr4-gain-of-function mutation leads to uncontrolled extrafollicular immune response

UMRS-1160 Écotaxie, micro-environnement et développement lymphocytaire


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