Le rôle d’une protéine kinase dans le contrôle de la perméabilité intestinale

13 avril 2021

L’équipe de Benoit Viollet (Unité Inserm 1016 / CNRS / Université de Paris) à l’Institut Cochin rapporte l’identification de la protéine AMPK comme un acteur de la fonction barrière de l’intestin. Dans une étude publiée dans la revue Molecular Metabolism l’équipe montre que ce senseur énergétique joue un rôle important au niveau du colon distal et qu’il contrôle l’interaction entre le microbiote intestinal et l’hôte.

Les résultats

La monocouche de cellules épithéliales intestinales constitue une importante barrière pour maintenir une défense efficace contre les éléments venant de l’extérieur. Ainsi, un lien a été clairement établi entre des altérations de la barrière épithéliale intestinale (BEI), notamment une augmentation de la perméabilité intestinale ou « fuite intestinale », et l'exacerbation de nombreuses maladies chroniques, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique). De manière intéressante, une augmentation de perméabilité intestinale est également associée à des maladies extra-digestives et en particulier à de nombreux facteurs de risque de maladies métaboliques. Les altérations de la BEI contribuent en effet au développement de l'obésité et de l’inflammation systémique de bas grade qui l’accompagne.

Chez la souris, l'obésité induite par une alimentation riche en graisses entraine une augmentation du taux de toxines bactériennes dans le sang. Compte tenu de la contribution de l'augmentation de la perméabilité intestinale au développement de maladies digestives et systémiques, l'atténuation de la perméabilité intestinale pourrait constituer une stratégie thérapeutique intéressante.

L'AMPK est une protéine kinase sensible aux variations du statut énergétique cellulaire, qui constitue un senseur impliqué dans la régulation de l'homéostasie énergétique. Suite à son activation par un déficit de la balance énergétique, l'AMPK initie des changements métaboliques contribuant à une diminution de la consommation d'ATP et à une augmentation de sa production. Des études récentes ont mis en lumière le rôle de l’AMPK, indépendamment de sa fonction de senseur énergétique, dans le maintien de la BEI.

Dans cette nouvelle étude, les auteurs ont cherché à approfondir la compréhension du rôle régulateur de l’AMPK sur l'homéostasie épithéliale intestinale. En utilisant des modèles murins, les auteurs ont étudié l’impact de l’absence de l’AMPK sur la perméabilité intestinale, sur l'expression de certaines protéines, sur la susceptibilité à l'inflammation intestinale et sur la composition du microbiote intestinal en réponse ou non à une obésité induite par un régime riche en graisses. Ils rapportent ainsi que l'AMPK intestinale participe au contrôle de l'intégrité de la BEI et de la perméabilité intestinale, en favorisant notamment le maintien de la fonction barrière dans le côlon distal. Les défauts observés chez les souris sont associés à la réduction de la phosphorylation de la protéine Girdin, un substrat de l’AMPK et un marqueur de l'altération de la perméabilité intestinale. L'altération de la BEI chez ces souris est également associée à un changement dans la composition du microbiote intestinal, soulignant une interaction complexe entre le microbiote intestinal et l'AMPK de l'hôte.

Des études futures seront nécessaires pour examiner le potentiel thérapeutique d’un ciblage de l’AMPK par des approches pharmacologiques et/ou nutritionnelles pour renforcer la barrière intestinale.

Légende

Schéma résumant l'impact de l'activation/délétion de l'AMPK intestinale sur la phosphorylation de Girdin/GIV, l'intégrité de la barrière intestinale et la composition du microbiote.

Références

Deletion of intestinal epithelial AMP-activated protein kinase alters distal colon permeability but not glucose homeostasis

Institut Cochin

Contact chercheur : benoit.viollet@inserm.fr


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