Les cellules T mémoires résidentes dans la tumeur, un biomarqueur prédictif de la réponse à l’immunothérapie ?

17 décembre 2020

À Gustave Roussy, Stéphanie Corgnac, Fathia Mami-Chouaib et leurs collaborateurs du laboratoire Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie du cancer (unité Inserm 1186 / Gustave Roussy / Université Paris-Saclay) ont conduit une étude effectuée sur une cohorte de patients atteints de cancers du poumon. Les résultats, publiés dans la revue Cell Reports Medicine, montrent que l’infiltration de la tumeur avec une catégorie de globules blancs, appelés cellules T mémoires résidentes (TRM), est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie ciblant le point de contrôle immunitaire PD-1. Ces cellules pourraient également représenter un biomarqueur prédictif de la réponse aux traitements.

Le contexte

Le cancer du poumon, dont on distingue deux formes : à petites cellules ou à « non-petites » cellules (le plus fréquent), est le cancer le plus meurtrier dans les pays industrialisés. Son incidence est en constante augmentation dans les deux sexes, atteignant la cinquième cause de mortalité dans le monde. Son pronostic est largement conditionné par la possibilité d'effectuer une exérèse chirurgicale, mais celle-ci n'est possible que lorsqu’il est encore peu étendu (1/3 des patients environ).

Toutefois, même dans ces cas, en association ou non avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie adjuvante, le taux de guérison reste très faible, sans parler des formes étendues non opérables, en particulier avec une extension métastatique, sur lesquelles la chimiothérapie a peu d’effets. Le pronostic global est donc très mauvais, la survie à 5 ans ne dépassant pas 15%.

Dans ce contexte, l’immunothérapie suscite un grand intérêt. Son objectif est d’optimiser la réponse du système immunitaire contre les cellules cancéreuses tout en préservant les cellules normales du patient. Cette réponse existe souvent dans le cancer pulmonaire, avec la présence de lymphocytes T CD8 (une catégorie de globules blancs tueurs) capables d’éliminer les cellules malignes, mais son efficacité est très faible. Ceci tient vraisemblablement à l’écosystème immunosuppresseur que crée la tumeur autour d’elle et à l’induction de récepteurs inhibiteurs, une sorte de freins moléculaires, sur ces lymphocytes T, bloquant leurs activités fonctionnelles.

L’émergence d’immunothérapies anticancéreuses s’est accélérée ces dernières années avec de belles promesses d’efficacité. Ainsi, des traitements fondés sur des anticorps monoclonaux ciblant ces points de contrôle (ou checkpoints) immunitaires, tels que PD-1 ou CTLA-4, ont montré un bénéfice clinique dans plusieurs cancers, y compris le cancer pulmonaire et le mélanome. Néanmoins, un nombre important de patients ne répond pas efficacement à ces thérapies. Un enjeu majeur en oncologie est donc d’identifier des biomarqueurs de prédiction de ces réponses et de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires associés au bénéfice clinique de ces traitements.

Dans ce cadre, Stéphanie Corgnac et ses collaborateurs ont conduit des travaux visant à mieux comprendre le rôle joué par une population de cellules T confinées dans la tumeur, appelées cellules T résidentes mémoires (ou TRM), dans l’immunité anti-tumorale et dans la réponse aux immunothérapies anticancéreuses.

Les résultats

Les travaux ont permis de mettre en évidence la présence de cellules T CD8+CD103+ dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) humains dont la fréquence varie d’un patient à un autre, pouvant atteindre jusqu’à 80% des lymphocytes T CD8 infiltrant la tumeur.

Une caractérisation fine de ces cellules, grâce notamment à des techniques d’immunofluorescence multiparamétrique de pointe et de séquençage d’acides ribonucléiques (ARN), a révélé que ces cellules ont un profil phénotypique et moléculaire particulier différent de celui du reste des cellules T infiltrant la tumeur n’exprimant pas l’intégrine CD103, le marqueur clé des TRM.

Ces TRM sont capables de proliférer, possèdent un arsenal de protéines cytotoxiques et de cytokines, et exercent une activité lytique spécifique vis-à-vis de la cible tumorale autologue. De plus, l’analyse des séquences des récepteurs des cellules T (TCR) exprimés par les TRM CD8+CD103+ montre une expansion clonale de lymphocytes exprimant un répertoire TCR particulier, suggérant une amplification au sein de la tumeur de cellules T spécifiques.

De manière intéressante, cette population T exprime fortement une panoplie de récepteurs inhibiteurs, dont PD-1, laissant présager son ciblage par les immunothérapies anti-checkpoints qui permettraient donc de déverrouiller ses fonctions. Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont collecté une large cohorte de tumeurs de patients atteints de CBNPC traités avec des anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (le ligand de PD-1).

Un marquage par immunofluorescence multiplex, permettant de dénombrer et localiser les TRM CD8+CD103+ dans les zones épithéliales tumorales et les zones stromales, suivi par des analyses automatiques de haut niveau ont montré qu’une forte infiltration des tumeurs par ces cellules mémoires est associée à une meilleure réponse à l’immunothérapie anticancéreuse. Ainsi, les patients dont la tumeur montre une forte densité en TRM présentent une survie sans-progression sous immunothérapie de plus de deux ans et demi en comparaison aux patients dont la tumeur n’a qu’une faible densité en ces cellules dont la survie ne dépasse guère les deux mois et demi même sous traitement.

De plus, le nombre de ces cellules augmente considérablement dans les tumeurs de patients répondeurs, démontrant leur implication et leur réactivation par le traitement. Au contraire, leur nombre reste stable voire nul chez les patients non-répondeurs. En conclusion, les TRM CD8+CD103+ peuvent être considérées comme un biomarqueur de choix pour prédire la réponse aux immunothérapies anticancéreuses.

Les perspectives

Pour la première fois dans le cancer bronchique humain, ces résultats prouvent le potentiel prédictif des TRM CD8+CD103+ intra-tumoraux de la réponse aux immunothérapies anti-checkpoints immunitaires.

La singularité de ces cellules est associée à leur enrichissement en lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques de la tumeur. En effet, pour être exprimé sur les lymphocytes T CD8, l’intégrine CD103 nécessite l’engagement de leur TCR avec le peptide antigénique spécifique présenté par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) à la surface des cellules tumorales et la présence du TGF-b (transforming growth factor), abondant dans la tumeur et qui est paradoxalement connu pour ses effets immunosuppresseurs.

Des études similaires effectuées dans d’autres tumeurs de types histologiques différents permettraient de confirmer ces observations et donc le potentiel prédictif de ce biomarqueur qui pourrait être utilisé en routine dans les centres anticancéreux et anticiper ainsi la réponse clinique des patients. Elles permettraient aussi d’épargner certains patients des traitements inutiles qui peuvent même s’avérer toxiques pour nombre d’entre eux, et une meilleure gestion des ressources économiques en santé publique.

Il serait également important de mieux caractériser les facteurs de transcription impliqués dans la différentiation et le maintien de ces cellules dans la tumeur afin d’induire leur formation et leur amplification chez les patients non-répondeurs aux thérapies. Enfin, il serait essentiel d’identifier les peptides antigéniques reconnus par ces TRM afin de les exploiter en vaccination thérapeutique, appelée aussi immunothérapie active, pour rééduquer et booster le système immunitaire et lui permettre ainsi d’éradiquer la tumeur.

En effet, combiner plusieurs stratégies thérapeutiques augmenterait les taux de réponse des patients et améliorerait l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses actuelles non seulement dans le cancer du poumon, mais aussi dans d’autres types de cancers.  

Références

Légende de la figure : 

Les tumeurs pulmonaires humaines sont souvent infiltrées par des lymphocytes T CD8 exprimant l’intégrine CD103. Ces cellules, appelées cellules T mémoires résidentes (TRM), expriment les molécules de surface CD69 et CD49a, mais aussi des récepteurs inhibiteurs, ou checkpoints immunitaires, comme PD-1 et CD39. Leur profil phénotypique et moléculaire est différent des autres cellules T (non-TRM) présentes dans le microenvironnement tumoral et se distinguent par l’expression de TCR particuliers, qui avec CD103, leurs permettent d’interagir avec les cellules tumorales exprimant les complexes CMH-I-peptides tumoraux spécifiques ainsi que le ligand de CD103, la E-cadhérine, pour les détruire. Une forte infiltration des tumeurs du poumon avec ces cellules TRM est associée à une meilleure réponse aux immunothérapies ciblant PD-1 et constitue donc un biomarqueur prédictif de cette réponse.


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