Les neutrophiles de patients hémochromatosiques sont protégés de la surcharge en fer et sont pré-activés

16 septembre 2020

À l’Institut Cochin (unité Inserm 1016 / CNRS / Université de Paris), Cyril Renassia, doctorant dans l’équipe de Carole Peyssonnaux, a caractérisé la régulation du fer intracellulaire et l'impact de ses dérégulations sur la fonction des neutrophiles (cellules immunitaires majoritaires dans le sang) dans un contexte d'hémochromatose. Ces résultats, publiés dans Blood Advances, identifient le rôle de l’hepcidine dans le maintien du fer intracellulaire des neutrophiles.

Le contexte

Le fer est essentiel pour la réponse oxydative des neutrophiles (burst oxydatif) et leur activation. La fonction des neutrophiles est cependant sévèrement altérée en conditions de surcharge en fer, notamment chez les patients multi-transfusés. Par conséquent, une régulation fine de l'homéostasie du fer du neutrophile est donc essentielle.

L'hepcidine est l'hormone régulatrice clé de l'homéostasie du fer dans l'organisme. Cependant, aucune étude n'a investigué le rôle de cette hormone dans l'homéostasie du fer du neutrophile, ou même caractérisé la fonction des neutrophiles chez les patients atteints d'Hémochromatose Héréditaire (HH). L’HH est une maladie génétique extrêmement fréquente due à un défaut de production de l'hepcidine, entrainant des surcharges en fer dans le sang et certains tissus. Elle favorise l'apparition de problèmes cardiovasculaires, d'hépatocarcinomes ou le développement d'arthropathies.

Comprendre l'homéostasie du fer du neutrophile et les conséquences fonctionnelles de sa dérégulation est essentielle pour adapter les stratégies thérapeutiques, et notamment l'utilisation de mimétiques de l'hepcidine. 

Les résultats

Dans cette étude, l’équipe de recherche pose l'hypothèse qu'en condition de surcharge en fer, le manque d'hepcidine peut conduire à un maintien de l'export du fer intracellulaire des neutrophiles, évitant une accumulation du fer toxique pour cette population immunitaire majeure.

Deux modèles de surcharge en fer ont été étudiés : un modèle alimentaire, dans lequel la production d'hepcidine est augmentée par ajout d'un régime riche en fer ; et un modèle génétique, dans lequel elle est délétée. Ils montrent que la présence ou l'absence d'hepcidine dans la circulation sanguine est déterminante en condition de surcharge en fer systémique.

  • Modèle alimentaire : Lorsque l'hepcidine est augmentée, l'export du fer des neutrophiles est réduit entrainant des neutrophiles surchargés
  • Modèle génétique : lorsqu'elle est absente (modèle génétique) l'export du fer est maintenu aboutissant à des neutrophiles pauvres en fer.

Les auteurs montrent qu'une surcharge en fer intracellulaire du neutrophile (modèle alimentaire) conduit à une diminution du burst oxydatif. Au contraire, les neutrophiles pauvres en fer isolés du modèle génétique présentent une plus forte activité oxydative.

Afin de comprendre si cette activité exacerbée est présente chez l'Homme, des neutrophiles de patients HH présentant le variant pathogénique du gène de l’hepcidine, ont été isolés.

Premièrement la contenance en fer des neutrophiles de patients HH est normale tout en présentant, comme dans le modèle de surcharge génétique, une surprenante augmentation du burst oxydatif. Les auteurs excluent donc un effet direct du manque de fer sur le burst oxydatif dans ces conditions. De plus, la surcharge en fer systémique corrèle avec un environnement favorable au priming (ou préparation) des neutrophiles chez ces patients.

En effet, des facteurs importants d’activation des neutrophiles sont augmentés dans le plasma des patients HH, et sont associés à une phagocytose accrue des neutrophiles HH et une diminution de l'expression de la molécule d’adhésion L-sélectine à la surface des neutrophiles HH, en comparaison à des donneurs sains.

Les perspectives

Ces résultats démontrent qu'en condition de surcharge en fer systémique, la présence ou l'absence d'hepcidine est déterminante dans la régulation du fer intracellulaire des neutrophiles. Ceci implique de considérer les surcharges en fer, non pas comme un seul et même type de pathologie, mais comme des maladies bien distinctes.

Notamment, un patient multi-transfusé présentant une surcharge en fer associée à une augmentation de l'hepcidine sera susceptible de présenter des neutrophiles riches en fer dont la fonction sera altérée, tandis qu'un patient hémochromatosique sans hepcidine présentera des neutrophiles avec des taux de fer physiologiques malgré la surcharge en fer systémique.

Références


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