Leucémies aigües myéloïdes : vers de nouvelles thérapies ciblées pour les éradiquer

25 novembre 2019

À l’Institut Cochin (unité Inserm / CNRS / Université de Paris), le groupe d’Isabelle Dusanter-Fourt (équipe Fontenay / Bouscary), en collaboration avec l’équipe de Jean-Max Pasquet (unité Inserm 1035 / Université de Bordeaux), publie dans Haematologica (octobre 2019) une étude montrant comment des cellules de leucémies aigües myéloïdes porteuses de mutations oncogènes du récepteur FLT3 parviennent à échapper au traitement thérapeutique anti-FLT3. Ces travaux ouvrent la voie au développement de thérapies ciblées combinées anti-FLT3 et anti-AXL pour éliminer l’ensemble des cellules leucémiques.

Le contexte

Les mutations du récepteur Fms-like tyrosine kinase (FLT3), telles que les duplications internes en tandem, sont les mutations les plus fréquemment observées dans les leucémies aigües myéloïdes et corrèlent avec un mauvais pronostic. Des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de FLT3 ont été auparavant développés dans le cadre de thérapies ciblées mais les essais cliniques se sont révélés décevants.

En cause : l’hétérogénéité de la maladie, mais également des rémissions de courte durée et le développement rapide de résistance avec le maintien de cellules leucémiques dans la moelle osseuse où les cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques sont normalement localisés.

L’étude

Pour mieux comprendre l’activité tyrosine kinase de FLT3, les groupes d’Isabelle Dusanter-Fourt (unité Inserm 1016 / CNRS / Université de Paris) et de Jean-Max Pasquet (unité Inserm 1035 / Université de Bordeaux), ont analysé les mécanismes limitant la sensibilité des cellules à l’anti-FLT3 quizartinib, qui font intervenir spécifiquement l’environnement médullaire.

En utilisant des lignées et des prélèvements primaires de patients, ils ont montré que différents signaux du stroma médullaire contribuent au développement de cette résistance en déclenchant la surexpression et la sur-activation d’un autre récepteur à activité tyrosine kinase, AXL.

En effet, l’environnement médullaire sécrète différentes cytokines qui peuvent activer le facteur de transcription STAT5.

Celui-ci est rendu disponible dans les cellules sous traitement anti-FLT3. STAT5 induit une surexpression d’AXL en se liant directement à une séquence du gène ; les cytokines induisent de plus l’activation du récepteur d’AXL. Par ailleurs, l’environnement hypoxique qui caractérise la niche médullaire favorise également l’expression du gène AXL.

Des modèles de greffes de cellules leucémiques humaines chez la souris immunodéprimée  ont été développés en utilisant des cellules dans lesquelles l’expression d’AXL a été inhibée. Ces cellules ont été injectées soit en sous-cutané, soit en intraveineux conduisant à la domiciliation des cellules leucémiques dans la moelle exclusivement. La perte d’AXL augmente fortement la sensibilité des cellules leucémiques au quizartinib lorsque celles-ci sont domiciliées dans la moelle, alors qu’elle n’a aucun impact sur les cellules en sous-cutané. 

Perspectives

Les données récoltées par les chercheurs révèlent une protection sélective des cellules leucémiques par la niche médullaire. Elles ouvrent la voie à l’utilisation d’une nouvelle thérapie anti-AXL pour éradiquer les cellules leucémiques résistantes au traitement anti-FLT3, protégées par la moelle, et prévenir ainsi les rechutes.

Références


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