Maladie d’Alzheimer : quel rôle jouent l’obésité et le diabète de type II ?

26 mai 2020

La maladie d’Alzheimer se caractérise par des symptômes cognitifs mais également par un dysfonctionnement métabolique associé à l’obésité et au diabète. L’étude menée par l’équipe de Ralf Jockers à l’Institut Cochin (unité Inserm 1016 / CNRS / Université de Paris) en collaboration avec les équipes de V. Prevot (JPArc, Inserm / Université de Lille), T. Maurice (MMDM, Inserm, Université de Montpellier) et J. Tavernier (U. Ghent, Belgique) met ainsi en évidence une liaison physique entre le peptide amyloïde-bêta qui s’accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et le récepteur de la leptine, l’hormone qui contrôle la faim et participe à la régulation de la glycémie. Cette liaison affecte la fonction de la leptine. Cette étude est publiée dans la revue Neuroendocrinology.

Le contexte

La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus courante dans le monde, caractérisée par une perte de mémoire progressive et un dysfonctionnement cognitif. Au niveau moléculaire, elle est définie par la présence d'agrégats extracellulaires de peptide amyloïde bêta (Ab) et d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de protéine tau, qui sont corrélés aux déficits cognitifs chez les patients atteints de MA avancée.

Il n'y a actuellement aucun traitement pour arrêter ou inverser la progression de la maladie, et les connaissances limitées sur l'apparition de la maladie entravent le développement de médicaments spécifiques.

Les preuves accumulées suggèrent que la maladie d’Alzheimer implique une composante métabolique, avec une altération prononcée du métabolisme du glucose cérébral et une réponse altérée aux hormones impliquées dans le métabolisme.

Le lien entre la dysfonction métabolique et la MA est en outre confirmé par le fait que le diabète de type 2 (T2D) et l'obésité du milieu de vie augmentent considérablement le risque de développer la MA.

La leptine est une hormone principalement produite par les adipocytes qui régule l'apport alimentaire et le métabolisme énergétique en agissant dans l'hypothalamus. Les effets de la leptine sont médiés par son récepteur membranaire - LepR.

La fonction du LepR doit être étroitement régulée pour maintenir le glucose et l'homéostasie énergétique. Un dysfonctionnement de LepR est associé à des troubles métaboliques comme l'obésité et le T2D.

Les résultats

Les auteurs montrent que LepR est directement ciblé par les peptides Ab, et que la liaison entre LepR et Ab altère la fonction de LepR (figure 1) fournissant une explication mécanistique plausible au dysfonctionnement métabolique observé chez les patients atteints de MA.

Ce mécanisme peut se produire précocement en amont des premiers symptômes de la MA et peut perturber le fonctionnement de la leptine dans des structures neuronales contrôlant les régulations métaboliques (figure 2).

Les perspectives

La prévention ou l'inhibition de l'interaction de Ab avec LepR devrait améliorer la fonction du système de leptine, avec des effets bénéfiques sur la régulation métabolique et probablement sur les fonctions cognitives.

Les auteurs espèrent que le test de liaison d’Aβ avec LepR développé dans cette étude aidera les programmes de développement de médicaments et contribuera à des stratégies thérapeutiques réussies dans le domaine de la maladie d’Alzheimer.

Cette étude a reçu les soutiens de l'Association France Alzheimer et de la Fondation Philippe Chatrier.

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