Maladies cardiovasculaires : pourquoi trop de bon cholestérol est trop ?

27 août 2020

À l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Anatol Kontush, directeur de recherche dans l’Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires et métaboliques (unité Inserm 1166 / Sorbonne Université, ICAN), démontre que l'hypothèse du transport inverse du cholestérol résiduel (RRT) explique la relation en forme de « U » entre le HDL-C plasmatique (le « bon cholestérol ») et les maladies cardiovasculaires. L'équipe publie une review sur le sujet dans la revue Trends in Molecular Medicine (Cell Press).

Le contexte

Les maladies cardiovasculaires résultent principalement de l'athérosclérose, un phénomène biologique naturel reflétant l'apport alimentaire et la production d'énergie chez l'homme. De faibles taux plasmatiques du cholestérol de lipoprotéine de la haute densité (HDL-C) représentent un facteur de risque cardiovasculaire bien connu et largement utilisé.

Curieusement, des études épidémiologiques prospectives récentes documentent à plusieurs reprises une augmentation paradoxale de la mortalité cardiovasculaire à des taux du HDL-C extrêmement élevés, entraînant une relation en « forme de U ». La croyance commune selon laquelle « plus le HDL-C est élevé, mieux c'est » ne vaut donc pas pour des concentrations extrêmement élevées. 

Afin d’expliquer l'association entre un faible taux de HDL-C et une maladie cardiovasculaire, l'hypothèse du HDL postule que l'augmentation de l'athérosclérose est due à un retard de la clairance du cholestérol de la paroi artérielle secondaire à une réduction des taux de HDL. Cette hypothèse a ensuite évolué vers l'hypothèse RCT (« reverse cholesterol transport ») qui comprenait, entre autres, l'efflux de cholestérol de macrophages artérielles vers le HDL, l'estérification du cholestérol dans les HDL et l’absorption hépatique du cholestérol estérifié, suivi par sa conversion en sels biliaires qui sont excrétés.

La difficulté majeure de cette hypothèse comprend l'absence de données convaincantes documentant l'élimination du cholestérol de l'intima artérielle humaine. Une autre difficulté concerne le manque de relation significative entre le RCT et le HDL-C. Ces résultats concordent avec l'observation selon laquelle l'efflux de cholestérol des macrophages tissulaires n'apporte qu'une faible contribution aux taux de HDL-C.

Enfin, la voie RCT peut difficilement être envisagée comme étant développée au cours de l'évolution, car les maladies cardiovasculaires affectent généralement les humains après leur âge de procréer.

Les résultats

Afin de mieux comprendre la relation entre le HDL-C et le développement des maladies cardiovasculaires, l’équipe de recherche a émis une nouvelle hypothèse : l’hypothèse RRTreverse remnant cholesterol transport » = transport inverse du cholestérol résiduel). On sait que la lipolyse des lipoprotéines plasmatiques riches en triglycérides (TGRL) par la lipoprotéine lipase est un élément essentiel de la production d'énergie, qui fournit des acides gras libres aux cellules périphériques.

Ce processus a pour résultat la formation de lipoprotéines résiduelles qui contiennent des quantités importantes du cholestérol et doivent être éliminées de la circulation pour éviter l’accumulation de ce cholestérol dans la paroi artérielle. Les lipoprotéines de la haute densité (HDL) peuvent jouer un rôle athéroprotecteur clé dans ce processus via l'acquisition du cholestérol provenant de lipoprotéines résiduelles.

Ainsi, selon l'hypothèse RRT, une telle élimination du cholestérol des lipoprotéines résiduelles suivie d'un transport vers le foie avec excrétion dans la bile peut représenter une fonction biologique majeure du HDL essentiel à la production d'énergie. Ce phénomène peut réduire l'influx de cholestérol dans la paroi artérielle en accélérant l'élimination de la circulation des restes athérogènes de TGRL. 

Cette hypothèse explique la relation en forme de U entre les taux plasmatiques de HDL-C et les maladies cardiovasculaires, par une altération du transfert du cholestérol vers HDL à partir du TGRL lors de leur lipolyse par LPL chez des sujets avec un HDL-C faible et aussi chez des sujets avec un HDL-C extrêmement élevé.

La concentration plasmatique de HDL-C peut être considérée comme une mesure statique imparfaite de l'élimination du cholestérol résiduel par cette voie dynamique, qui n'est cliniquement pertinente qu'à de faibles taux de HDL-C. 

Les perspectives

L'augmentation du HDL-C peut être cardioprotectrice lorsqu'elle accélère l'élimination de la circulation du cholestérol résiduel. Plutôt que d'améliorer l'efflux de cholestérol des macrophages comme proposé par le modèle de transport inverse du cholestérol (RCT), l'hypothèse RRT propose de se concentrer sur la diminution de l'influx de cholestérol dans la paroi artérielle à partir des lipoprotéines résiduelles.

Un tel concept peut être considéré comme préventif, contrairement à l'approche curative de l'RCT amélioré. Par conséquent, la capacité du HDL à acquérir du cholestérol libre lors de la lipolyse du TGRL par LPL in vitro peut représenter un biomarqueur intéressant du risque cardiovasculaire, supérieur par rapport au HDL-C plasmatique.

Références


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