Rhabdomyolyse : vers une nouvelle piste pour le traitement de l’insuffisance rénale aigüe ?

02 novembre 2020

Au Centre de Recherche des Cordeliers (unité Inserm 1138 / Université de Paris / Sorbonne Université), la chercheuse Inserm Lubka Roumenina s’est intéressée à l’insuffisance rénale aigüe associée à la rhabdomyolyse, une pathologie au cours de laquelle les cellules squelettiques libèrent leur contenu dans la circulation sanguine. Ces travaux, menés en collaboration avec plusieurs équipes hospitalières françaises, identifient un complément protéique impliqué dans le développement de cette maladie. Ils font l’objet d’une publication dans la revue Kidney International (octobre 2020).

Le contexte

La rhabdomyolyse est une pathologie caractérisée par la dégradation des cellules des muscles striés squelettiques qui libèrent alors leur contenu cellulaire, et notamment la myoglobine – protéine du stockage de l’oxygène – dans la circulation.

Elle survient le plus souvent chez les sportifs à la suite d’un effort soutenu, chez les personnes âgées après une chute mais aussi dans des contextes infectieux, génétique et lors de blessures dues à des catastrophes naturelles ou des conflits armés. Elle est responsable d’une lourde morbi-mortalité (mortalité associée à cette maladie) notamment en raison de sa principale complication : l’insuffisance rénale aigüe (Rhabdomyolyse-Induced Acute Kidney Injury = RIAKI), qui apparait dans 10% des cas, dont l’origine est mal connue et pour laquelle il n’existe pas de traitement spécifique.

Les résultats

Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l’apparition de la RIAKI, l’équipe de Lubka Roumenina s’est intéressée au système du complément, un groupe de 35 protéines, notamment impliqué dans la réponse immunitaire. Deux de ces protéines, essentielles dans l’activation du complément, C3 et C5, ont été mises en évidence sous leur forme activée dans les reins de 11 patients lors de RIAKI, quelque soit la cause de la rhabdomyolyse.

En effet, des fragments d’activation du complément ont été retrouvés dans les urines de patients et de souris, injectées par glycérol, reproduisant une rhabdomyolyse.

Chez ces mêmes souris, les chercheurs ont constaté une activation du complément et, chez des souris mutantes délétées du gène codant pour la protéine C3, une absence de complication rénale post-rhabdomyolyse confirmant le rôle du complément dans cette pathologie.

Par ailleurs, l’expression du récepteur du complément (C5aR1) était augmentée dans les tubules du rein et les macrophages des souris injectées par glycérol. L’hème, un groupement prosthétique associée à la myoglobine, était partiellement responsable de cette activation du complément. En effet, l’inactivation de l’hème par son chélateur l’hémopexine permettait de diminuer les lésions rénales observées et les dépôts de complément.

De plus, l’équipe montre que le complément est activé par deux voies différentes lors de la rhabdomyolyse, celle des lectines et la voie alterne, et que l’hème, normalement associé à la myoglobine, est impliqué dans cette activation.

Enfin, les chercheurs ont étudié la signature en terme d’expression génique, spécifique des souris présentant une rhabdomyolyse et ont observé qu’elle était dépendante du complément puisque le profil d’expression des gènes des souris mutantes délétées de la protéine C3 et injectées par glycérol était proche de celui des souris non mutantes, injectées par une solution contrôle.

Les perspectives

Ces résultats permettent d’envisager de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients atteints de RIAKI, une maladie qui peut avoir une issue fatale et pour laquelle il n’y a pas de traitement très efficace à ce jour.

Bien qu’à ce jour l’inhibition de C5 soit la meilleure référence des thérapeutiques inhibant le complément, la protection des souris C3 KO des lésions rénales de rhabdomyolyse indique un potentiel thérapeutique à l’inhibition du C3b, protéine centrale de la cascade du complément, et dont l’intérêt est grandissant dans d’autres pathologies comme l’hémoglobinurie paroxystique nocturne entre autres.

D’autre part, ces résultats suggèrent un bénéfice potentiellement à l’utilisation d’un chélateur de l’hème, l’hémopexine. Enfin, des travaux complémentaires devront être réalisés pour étudier le mécanisme précis d’activation du complément.

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