Stéatohépatite non alcoolique : maintenir la santé des macrophages résidents hépatiques pour mieux la combattre

19 juin 2020

À l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, un groupe de recherche dirigé par Emmanuel Gautier (unité Inserm 1166 / Sorbonne Université) décrit comment l’altération des macrophages résidents hépatiques favorise la progression de la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Ces résultats, publiés dans la revue Immunity, suggèrent que ces cellules, appelées cellules de Kupffer, pourraient représenter une cible intéressante pour lutter contre le développement de la NASH.

Le contexte

La maladie du foie gras non alcoolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) est une atteinte chronique dont la prévalence mondiale, actuellement d’environ 25%, augmente de manière alarmante. La stéatohépatite non alcoolique (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) est la forme la plus grave de la NAFLD et se caractérise par une accumulation de graisses (stéatose) associée à une inflammation du foie (hépatite).

Cette atteinte hépatique est maintenant reconnue comme étant un facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires. De plus, elle peut évoluer vers des complications plus sévères (fibrose, cirrhose, cancer) nécessitant une transplantation hépatique. Il est ainsi estimé que la NASH sera la première cause de transplantation hépatique aux États-Unis au cours des 5 à 10 prochaines années.

Les macrophages résidents hépatiques, aussi appelés cellules de Kupffer, participent au bon fonctionnement du foie sain. Toutefois, leur rôle dans les maladies hépatiques comme la NASH reste méconnu. Ceci est notamment du au fait qu’ils sont difficiles à discriminer des macrophages dits inflammatoires, qui infiltrent le foie malade, et donc difficiles à étudier de manière précise et distincte.

De plus, les outils permettant de moduler spécifiquement leurs fonctions restaient jusqu’ici insuffisamment développés, limitant ainsi les possibilités de révéler leur rôle en condition pathologique.

Les résultats

Afin d’étudier ces macrophages résidents, le groupe de recherche d’Emmanuel Gautier a développé des méthodes permettant de les analyser et de les isoler de manière non équivoque, ainsi que des outils permettant de les moduler de manière spécifique dans des modèles murins précliniques de la NASH.

Les résultats obtenus par les chercheurs montrent que l’environnement hépatique (excès de lipides toxiques, inflammation…) induisait la mort des cellules de Kupffer. Ceci favorise leur remplacement par de nouveaux macrophages qui adoptent en partie leurs spécificités.

Ces néo-macrophages résidents n’ont pas juste une existence transitoire : ils sont en effet capables de se maintenir dans le foie après guérison de la NASH, influençant ainsi la composition du pool de cellules de Kupffer sur le long terme.

D’un point de vue mécanistique, une analyse d’expression de gènes à grande échelle a révélé une activité inflammatoire accrue de ces néo-macrophages résidents comparés aux macrophages résident classiques.

Grâce à des modèles animaux originaux, les chercheurs ont montré que les néo-macrophages résidents altéraient la capacité du foie à stocker des lipides et favorisaient l’apparition de signes d‘hépatotoxicité.

Enfin, ils ont montré que limiter le nombre de cellules de Kupffer et accélérer leur remplacement par des néo-macrophages résidents aggravait la toxicité hépatique au cours de la NASH.

Les perspectives

Les résultats obtenus prouvent que l’environnement hépatique associé à la NASH altère l’homéostasie des cellules de Kupffer, ce qui en retour favorise la dysfonction hépatique.

Ainsi, l’altération du pool de macrophages résidents hépatiques rend le foie incapable de répondre de manière appropriée au stress généré lors de la NASH.

Ces données ouvrent de nouvelles perspectives de recherche et suggèrent que les cellules de Kupffer pourraient représenter une cible thérapeutique dans le traitement de la NASH.

Ces travaux ont été réalisés avec le support de l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR), la Ville de Paris (Programme Emergence-s) et la Nouvelle Société Française d’Athérosclérose.

Références / En savoir plus

  • Impaired Kupffer cell self-renewal alters the liver response to lipid overload during non-alcoholic steatohepatitis. Immunity
    Tran S, Baba I, Poupel L, Dussaud S, Moreau M, Gélineau A, Marcelin G, Magréau-Davy E, Ouhachi M, Lesnik P, Boissonnas A, Le Goff W, Clausen BE, Yvan-Charvet L, Sennlaub F, Huby T, Gautier EL. 

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