Syndrome d'Ondine : attention aux apnées obstructives

17 décembre 2021

Le syndrome d'Ondine est une maladie respiratoire congénitale qui impose une ventilation mécanique à vie. Une étude conduite par Boris Matrot et ses collègues du laboratoire NeuroDiderot dirigé par Pierre Gressens à l’hôpital Robert Debré (unité Inserm 1141 / Université de Paris), en collaboration avec l’équipe bordelaise de Muriel Thoby-Brisson et la société ATMOSR, s’est intéressée à ce syndrome, et a prouvé, chez le modèle animal, qu’une mutation d’un gène spécifique était à l’origine d’apnées obstructives liées à des anomalies anatomiques et fonctionnelles des structures nerveuses contrôlant les voies aériennes.

Ces résultats, publiés dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, permettent de mieux comprendre les mécanismes génétiques à l’origine de cette pathologie.

Le contexte

Le syndrome d'Ondine (ou Syndrome d'hypoventilation alvéolaire centrale congénitale) est une maladie génétique rare qui se manifeste dès la naissance par une grave diminution de l'activité respiratoire au cours du sommeil, accompagnée d'apnées centrales (arrêt de la commande de la respiration par le système nerveux central).

Les patients reçoivent une assistance respiratoire au cours du sommeil, et à l'éveil aussi dans les cas les plus graves. Ce syndrome est provoqué par une mutation du gène PHOX2B, qui joue un rôle essentiel dans le développement du système nerveux central et en particulier des réseaux respiratoires du contrôle respiratoire.

Chez le modèle animal, cette même mutation reproduit les principaux symptômes humains : faible respiration suivie du décès. Une structure nerveuse centrale, le noyau rétrotrapézoïde, ne se forme pas. Or, celui-ci joue un rôle essentiel dans la détection du CO2 produit par l'organisme et son évacuation par la respiration.

À ce jour, la possibilité que le syndrome d'Ondine résulte non seulement d'un défaut de la commande respiratoire, mais aussi du contrôle de l'ouverture des voies aériennes n'avait pas été examinée.

Dans l’unité Inserm NeuroDiderot, Boris Matrot et ses collaborateurs ont étudié cette possibilité et ont conçu un système original qui distingue les apnées centrales des apnées obstructives, ces dernières se caractérisant par la présence de mouvements respiratoires thoraco-abdominaux contre l'obstruction. L'étude de la respiration des spécimens nouveau-nés, a été complétée par l'étude neuro-anatomique et électrophysiologique des structures respiratoires du tronc cérébral.

Les résultats

Les modèles animaux étudiés portent la mutation la plus fréquente constatée chez les patients (la mutation PHO2B27Ala/+), responsable d’arrêt respiratoire conduisant à la mort dans les heures suivant la naissance. Ils sont comparés ici à des témoins sains.

  • Anomalies respiratoires : La fréquence et la durée des apnées centrales sont plus élevées chez les porteurs de la mutation que chez les témoins, un résultat conforme à la connaissance de la maladie. La fréquence et la durée des apnées obstructives sont aussi plus élevées chez ces spécimens, ce qui est une information nouvelle. Ces modèles n'augmentent pas leur respiration en réponse à l'inhalation d'un mélange gazeux contenant 8% de CO2, ce qui est la conséquence de la perte (déjà établie) du noyau rétrotrapézoïde.

Cependant, cette perte n'explique que partiellement les apnées obstructives, comme le montre l'étude d'un autre animal porteur de la mutation PHO2B27Ala/+ restreinte à la région de ce noyau. D'autres défauts structurels et fonctionnels, non identifiés préalablement, sont nécessairement impliqués.

  • Anomalies neuroanatomiques et fonctionnelles : Outre l'absence de noyau rétrotrapézoïde, les modèles malades présentent des anomalies du noyau hypoglosse du tronc cérébral, qui commande l'ouverture des voies aériennes supérieures : périmètre, surface et nombre de neurones du noyau hypoglosse sont réduits, comparés aux témoins.

De plus, l'activité du noyau hypoglosse est désynchronisée par rapport à celle du nerf phrénique qui contrôle l'activité du diaphragme, principal muscle de la respiration. Cette désynchronisation favorise les obstructions, car les voies aériennes doivent être toniques au début de l'inspiration pour éviter leur fermeture du fait de la dépression provoquée par la contraction du diaphragme.

Les perspectives

Ces résultats approfondissent la connaissance des conséquences de la mutation PHO2B27Ala/+, responsable du syndrome d'Ondine. Fait nouveau, elle affecte le développement d'une structure nerveuse, le noyau hypoglosse qui n'exprime pas PHOX2B et n'en dépend pas directement pour son développement.

L’étude suggère aussi que des obstructions des voies aériennes supérieures se produisent chez les nouveau-nés humains atteints du syndrome d'Ondine, mais sont vraisemblablement masquées par la ventilation mécanique en pression positive, car celle-ci maintient artificiellement ouvertes les voies aériennes. Il s'ensuit qu'en aucun cas, la présence d'obstructions ne doit écarter le diagnostic du syndrome d'Ondine.

La présence d'obstructions des voies aériennes est également importante dans le contexte des recherches de traitements pharmacologiques, jusqu'ici orientées vers des stimulants respiratoires, sans effet sur les obstructions des voies aériennes.

Références

Publication : Obstructive Apneas in a Mouse Model of Congenital Central Hypoventilation Syndrome

Auteurs : Amélia Madani1, Gabriel Pitollat2 , Eléonore Sizun1, Laura Cardoit2 , Maud Ringot1, Thomas Bourgeois1, Nelina Ramanantsoa1, Christophe Delclaux1,3, Stéphane Dauger1,4, Marie-Pia d'Ortho1,5, Muriel Thoby-Brisson2, Jorge Gallego1, Boris Matrot1

Affiliations

  1. NeuroDiderot, FHU I2-D2, Université de Paris, Inserm, Paris, France.
  2. Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine, UMR5287, Université de Bordeaux, CNRS, Bordeaux, France.
  3. Service d'Explorations Fonctionnelles Pédiatriques and.
  4. Service de Médecine Intensive-Réanimation Pédiatriques, Hôpital Robert Debré, AP-HP, Paris, France; and.
  5. Service de Physiologie-Explorations Fonctionnelles, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris, France.

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