Syndrome myélodysplasique : un mécanisme de surcharge systémique en fer identifié

11 juillet 2019

À l’Institut Cochin (unité Inserm 1016 / CNRS / Université Paris Descartes), l’équipe dirigée par Michaela Fontenay a identifié un mécanisme de surcharge systémique en fer chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique avec sidéroblastes en couronne. Cette maladie se caractérise par des anémies profondes, des besoins transfusionnels élevés ainsi qu’un risque potentiel de transformation en leucémie aiguë. Les travaux de l’équipe, publiés dans la revue Science Translational Medicine, ont permis d’identifier un variant d’épissage comme nouvelle cible thérapeutique.

Le contexte

Les syndromes myélodysplasiques sont des maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique.
Les syndromes myélodysplasiques avec sidéroblastes en couronne en sont un sous-type particulier : elles se caractérisent par une accumulation systémique du fer et sont le plus souvent associées à une mutation du gène codant pour le facteur d’épissage SF3B1. Les mutations de ce gène sont habituellement restreintes à certains cancers, dont les syndromes myélodysplasiques avec sidéroblastes en couronne. Les patients qui en sont atteints ont une médiane de survie de 9 ans, avec un risque de transformation en leucémie aiguë de 15%.

Les résultats

Modèle physiopathologique de la surcharge systémique en fer observée chez les patients avec anémie sidéroblastique acquise et mutation du gène SF3B1.

L’équipe dirigée par Michaela Fontenay, en collaboration avec l’équipe de Marc-Henri Stern (Institut Curie) a analysé par « RNA-sequencing » des cellules de moelle osseuse de patients atteints de ce type d’anémie avec mutation du gène SF3B1. Cela a permis d’identifier un transcrit variant du gène codant pour une protéine régulatrice du fer, l’érythroferrone, parmi les transcrits dont l’expression globale est augmentée. Ce transcrit « aberrant » est détecté dans les érythroblastes uniquement si le gène SF3B1 est muté, ce qui en fait un biomarqueur de l’érythropoïèse clonale. Il est traduit en une protéine variante (­ERFEVPFQ) présentant 4 acides aminés supplémentaires et qui coexiste avec la version "sauvage" de la protéine.

L’érythroferrone est un inhibiteur de l’hepcidine, une hormone hépatique qui régule l’homéostasie du fer chez les mammifères. L’équipe a montré que la protéine variante réprimait comme la protéine sauvage la transcription de l’hepcidine dans les cellules de lignées d’hépatocarcinome. Chez des patients atteints de syndromes myélodysplasiques avec mutation du gène SF3B1, l’érythroferrone plasmatique est anormalement élevée et est prédictive de la surcharge en fer.

Les perspectives

En résumé, cette étude a identifié pour la première fois un variant protéique induit par la présence d’une mutation du gène d’épissage SF3B1 dans les érythroblastes de patients porteurs d’un syndrome myélodysplasique avec sidéroblastes en couronne. Ce variant contribue à l’élévation des taux plasmatiques d’érythroferrone : il en résulte une répression accrue de l’hepcidine et une augmentation du fer sérique en comparaison avec les syndromes myélodysplasiques sans mutation du gène SF3B1.

Ce variant d’épissage de l’érythroferrone constituerait ainsi une future cible thérapeutique.

Références

Institut Cochin (unité Inserm 1016 / CNRS / Université Paris Descartes)
A variant erythroferrone disrupts iron homeostasis in SF3B1-mutated myelodysplastic syndrome.
Science Translational Medicine (Online - juillet 2019)

Contact : Michaela Fontenay michaela.fontenay@inserm.fr + 33 (0)1 58 41 20 04


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