Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire : une cible identifiée

11 juin 2018

Une étude récemment menée par l’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky dans l’unité Inserm 999 (Inserm / CNRS / Université Paris-Sud) indique que l’inhibition du récepteur au glutamate de type NMDA dans les cellules vasculaires des poumons permet de lutter contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Ces résultats ont été publiés dans la revue Circulation.

Le contexte

On parle d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pour définir l’état pathologique observé lorsque la pression sanguine dans les artères pulmonaires (qui partent du cœur droit pour irriguer les poumons et permettre l’oxygénation du sang) est trop élevée.

Cette augmentation de pression est progressive et due à l’obstruction des petites artères pulmonaires par la production excessive et incontrôlée de cellules vasculaires. On parle de remodelage vasculaire.

À terme, le flux sanguin entravé ne permet plus aux patients de respirer correctement, même au repos. On parle de dyspnée. Si des traitements par différents vasodilatateurs existent, ils prolongent la survie des patients, mais aucun ne permet à ce jour de guérir de la maladie. La seule issue reste la transplantation pulmonaire.

À l’hôpital Marie Lannelongue, l’équipe de Sylvia Cohen-Kaminsky qui s’intéresse à l’inflammation dans la physiopathologie de l’HTAP, a récemment identifié une nouvelle piste au potentiel thérapeutique prometteur : les récepteurs NMDA (NMDAR), dont le ligand est le glutamate (un acide aminé).

Présents dans les neurones, ils sont connus pour leur rôle dans la communication glutamatergique nécessaire au fonctionnement du système nerveux central (SNC), mais également dans l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) comprenant des capillaires du flux sanguin, conduisant à la neuro-inflammation, et à certaines maladies neurodégénératives. Leur implication dans la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale a par ailleurs déjà été prouvée.

Lors de leurs observations, les chercheurs ont récemment identifié la présence importante mais surprenante de ces NMDAR dans les cellules vasculaires pulmonaires. Ils ont ainsi étudié les effets de l’inhibition de ce récepteur sur l’évolution de la tension artérielle pulmonaire.

Les résultats

À partir d’observations sur des poumons explantés, l’équipe a prouvé dans un premier temps qu’il existait en effet une dérégulation du NMDAR et de son ligand le glutamate dans les artères pulmonaires, responsable de la prolifération cellulaire excessive conduisant à l’HTAP. Ils ont alors voulu essayer d’inhiber l’activité des NMDAR par deux biais : l’inactivation du gène codant le NMDAR ainsi qu’un blocage pharmaceutique de cette même molécule dans des modèles murins d’HTAP.

L’inactivation du gène ciblée sur des cellules musculaires lisses a permis de freiner le remodelage vasculaire tandis que le blocage pharmacologique par des antagonistes connus du NMDAR (la mémantine et le MK-801) a réduit de manière significative l’hypertension pulmonaire initialement observée en influant sur l’inflammation péri-vasculaire et les remodelages vasculaire et cardiaque, impliqués dans l’HTAP.

Les perspectives

Pour les chercheurs, le NMDAR semblerait donc être une piste à explorer pour empêcher la prolifération excessive des cellules vasculaire pulmonaires au cours de l’HTAP, ce qui laisse penser qu’il sera à terme possible de freiner la progression voire guérir cette maladie rare. Prochaine étape pour les chercheurs : ils sont en route pour concevoir et développer des antagonistes des NMDARs périphériques, incapables de traverser la BHE, et ont déjà déposé 3 familles de brevets.

Références

Unité Inserm 999 - Physiopathologie et innovation thérapeutique (Inserm / CNRS / Université Paris-Sud)

NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension, Circulation, 29 mai 2018


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